食道癌のDNA修復機構に着目した化学・放射線療法感受性の分子機序解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461980
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 伊藤 修平 九州大学, 大学病院, 講師 (10706914)
• 研究分担者: 岡野 慎士 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10380429) [辞退] ; 森田 勝 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 消化器外科部長 (30294937) ; 北尾 洋之 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30368617) ; 池田 哲夫 九州大学, 大学病院, 准教授 (60585701) ; 沖 英次 九州大学, 大学病院, 講師 (70380392) ; 佐伯 浩司 九州大学, 医学研究院, 准教授 (80325448) ; 中島 雄一郎 九州大学, 医学研究院, 助教 (40733564)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: DNA2重鎖修復 / 染色体不安定性 / 姉妹染色分体交換

研究実績の概要

近年、乳癌、卵巣癌などに対する新たな分子標的薬としてポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）阻害剤が大きな注目を浴び、臨床試験にて有望な成績が報告されている。PARPは、DNA切断部位に結合してDNA修復蛋白質を損傷部位に引き寄せることにより、DNA修復を促進する。DNA二本鎖切断に対する相同組換え修復に必須であるBRCA1/BRCA2が欠損している腫瘍細胞では、DNA修復はPARPに依存しているため、PARP阻害剤に対して強い感受性を示す。一方、正常細胞（BRCA1/BRCA2非欠損細胞）においては、PARP阻害剤の細胞毒性は比較的少ないと考えられているが、遺伝毒性に関する報告は少ない。
今回、ヒト正常細胞を用いて、現在臨床試験で使用されているPARP阻害剤（olaparib、ABT-888、BSI-201）の遺伝毒性の検討を行った。Olaparibを用いた細胞遺伝学的解析により、ゲノム不安定性の指標である姉妹染色分体交換、染色体異常の増加をそれぞれ、4.4-9.6倍、1.7-5.5倍認めた。また、Olaparib, ABT-888は、細胞内PARP活性を著しく抑制し（97%）、BRCA1/BRCA2欠損細胞はこの２剤に高感受性を示した。一方、BSI-201によっては、姉妹染色分体交換の増加を認めず、PARP活性の抑制はolaparib、ABT-888と比較し軽度であった（60%）。これらの結果より、PARP阻害剤は正常細胞にもゲノム不安定性を引き起こすため、非腫瘍性疾患や早期癌の治療、また予防的投与として使用する場合は、特に十分な配慮が必要と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] PARP Inhibitors in Clinical Use Induce Genomic Instability in Normal Human Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Ito, Conleth G. Murphy, Ekaterina Doubrovina, Maria Jasin, Mary Ellen Moynahan
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11 ページ: e0159341
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0159341
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of PD-L1 and HLA Class I in Esophageal Squamous Cell Carcinoma: Prognostic Factors for Patient Outcome (2016)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Ito et al.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 23 (Suppl 4) ページ: 508-515
  • DOI: 10.1245/s10434-016-5376-z
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり