| 研究課題/領域番号 |
26461982
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
林 尚子 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (20452899)
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| 研究分担者 |
石本 崇胤 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特任講師 (00594889)
馬場 祥史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (20599708)
岩槻 政晃 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (50452777)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | miR 223 / FBXW7 / MCL1 / c-Myc / c-Jun / HER2 / Trastuzumab / cisplatine |
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| 研究実績の概要 |
平成27年までに胃癌株化細胞（NCI-N87）を用いて、トラスツズマブ耐性株を作製し、microarrayを行い、miR 21-5p/PTENとmiR 223/FBXW7経路がトラスツズマブ耐性に関わることを証明した。耐性の機序の一因として、抗アポトーシスによる変化を考え、FACSを用いてアポトーシスの変化を観察した。miR-223の強制発現によりPI 陰性 かつAnnexin V 陽性細胞の割合が有意に減少しており、アポトーシス細胞が減少したと考えられた。アポトーシス関連タンパクであるcleaved PARPの発現も明らかに低下しており、Trastuzumabの感受性の変化の一因として、アポトーシスが関与していることが示された。
また、miR 223-FBXW7経路がトラスツズマブに特異的な耐性かどうかを確認するために、胃癌株化細胞（NCI-N87）とそのトラスツズマブ耐性株を用いて、シスプラチンとの感受性について検討した。NCI-N87（miR 223低発現）に対して、miR 223を強制発現させたところ、シスプラチンの感受性は上昇した。逆にNCI-N87トラスツズマブ耐性株（miR 223高発現）に対して、miR 223を強制抑制したところ、シスプラチンの感受性は低下した。これはトラスツズマブとは逆の効果であった。この事象はmiR 223がFBXW7を制御することで抗アポトーシス効果を引き起こしトラスツズマブ耐性につながるという側面と、MCL1やc-Myc 、c-Junといった細胞周期を促進させるタンパク質発現が上昇することで、細胞周期に依存するシスプラチンの感受性上昇につながるという側面があることが考えられた。これらのことにより、miR 223/FBXW7経路はトラスツズマブに特異的な耐性経路であることが考えられた。
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