胃癌腹膜播種性転移に対する低浸透圧併用による抗癌剤腹腔内投与効果増強の試み

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461988
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 塩崎 敦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40568086)
• 研究分担者: 大辻 英吾 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20244600)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 胃癌 / 浸透圧 / 抗癌剤

研究実績の概要

胃癌細胞株を用い、低浸透圧刺激による細胞内PTX取り込み・抗腫瘍作用への増強効果をin vitroで解析した。接着状態での取り込みはプレートリーダーで、浮遊状態での解析は、フローサイトメトリーで行った。両状態で、胃癌細胞株を各種低浸透圧環境下に、Oregon greenで蛍光標識されたPTXで処理したところ、低浸透圧レベルに依存して、細胞内PTX濃度が上昇することを確認した。浸透圧の細胞増殖への影響は浮遊状態で特に顕著であり、低浸透圧刺激+PTX群の細胞増殖が最も抑制された。PTXの膜輸送体の発現を解析したが、浸透圧変化に伴う遺伝子発現変化は認められず、脂質二重層を介する取り込み増強効果が示唆された。
また、ヌードマウス腹膜播種モデルを用い、播種結節へのPTX取り込みをMVX10 MacroView ・蛍光顕微鏡で解析した。浸透圧の低下に伴い、蛍光標識されたPTXの播種結節への取り込みが結節辺縁より上昇することが確認できた。
一方で、胃癌細胞株における低浸透圧殺細胞効果が、K+チャンネル阻害剤により調節性容積減少(RVD)の抑制を介して増強されることを明らかにした。また、癌細胞への温熱刺激における、水輸送体のAutophagyを介する制御機序の解明(Int J Oncol. 2017)や、水輸送体の制御を介してRVDを抑制し、低浸透圧殺細胞効果が増強されることも示した(J Cancer. 2016)。同時に、消化器癌におけるAE1 (Oncotarget. 2017)、NHE1(Oncotarget. 2017)、TRPM7 (Anticancer Res. 2017)等の細胞生理学的因子や、アポトーシス阻害因子(Dig Dis Sci. 2017)の機能解析を行った。更に、癌幹細胞に特異的に発現するイオンチャネルを同定した(J Gastroenterol. 2017)。

研究成果

• [雑誌論文] Esophageal cancer stem cells are suppressed by tranilast, a TRPV2 channel inhibitor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiozaki A, Kudou M, Ichikawa D, Fujiwara H, Shimizu H, Ishimoto T, Arita T, Kosuga T, Konishi H, Komatsu S, Okamoto K, Marunaka Y, Otsuji E.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1338-x.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression and role of anion exchanger 1 in esophageal squamous cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiozaki A, Kudou M, Ichikawa D, Shimizu H, Arita T, Kosuga T, Konishi H, Komatsu S, Fujiwara H, Okamoto K, Kishimoto M, Marunaka Y, Otsuji E.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 17921-17935
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14900.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of osmolality for cancer treatment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiozaki A, Ichikawa D, Kosuga T, Marunaka Y, Otsuji E.
  • 雑誌名: J Physiol Sci 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s12576-017-0528-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat shock exerts anticancer effects on liver cancer via autophagic degradation of aquaporin 5. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kudou M, Shiozaki A, Kosuga T, Shimizu H, Ichikawa D, Konishi H, Morimura R, Komatsu S, Ikoma H, Fujiwara H, Okamoto K, Marunaka Y, Otsuji E.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 50 ページ: 1857-1867
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.3940.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transient Receptor Potential Melastatin 7 as an Independent Prognostic Factor in Human Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakashima S, Shiozaki A, Ichikawa D, Hikami S, Kosuga T, Konishi H, Komatsu S, Fujiwara H, Okamoto K, Kishimoto M, Konishi E, Otsuji E.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 37 ページ: 1161-1167
  • DOI: 10.21873/anticanres.11429
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Role of cIAP1 and XIAP in Apoptosis Induced by Tumor Necrosis Factor Alpha in Esophageal Squamous Cell Carcinoma Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hikami S, Shiozaki A, Kitagawa-Juge M, Ichikawa D, Kosuga T, Konishi H, Komatsu S, Fujiwara H, Okamoto K, Otsuji E.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s10620-016-4430-9.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Na+/H+ exchanger 1 has tumor suppressive activity and prognostic value in esophageal squamous cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ariyoshi Y, Shiozaki A, Ichikawa D, Shimizu H, Kosuga T, Konishi H, Komatsu S, Fujiwara H, Okamoto K, Kishimoto M, Marunaka Y, Otsuji E.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 ページ: 2209-2223
  • DOI: 10.18632/oncotarget.13645.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of Regulatory Volume Decrease Enhances the Cytocidal Effect of Hypotonic Shock in Hepatocellular Carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kudou M, Shiozaki A, Kosuga T, Ichikawa D, Konishi H, Morimura R, Komatsu S, Ikoma H, Fujiwara H, Okamoto K, Hosogi S, Nakahari T, Marunaka Y, Otsuji E.
  • 雑誌名: J Cancer 巻: 7 ページ: 1524-1533
  • DOI: 10.7150/jca.15181. eCollection 2016.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Roles of anion exchanger 1 in esophageal squamous cell in carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shiozaki A, Kudou M, Ichikawa D, Shimizu H, Kosuga T, Konishi H, Komatsu S, Okamoto K, Fujiwara H, Yamagishi H, Otsuji E.
  • 学会等名: 40th World Congress of the International College of Surgeons
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2016-10-23 – 2016-10-26
  • 国際学会
• [学会発表] AE2, Anion exchanger 2, as an independent prognostic factor in human esophageal squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Shiozaki A, Ichikawa D, Hikami S, Kosuga T, Konishi H, Komatsu S,Fujiwara H, Okamoto K, Kishimoto M, Otsuji E.
  • 学会等名: 40th World Congress of the International College of Surgeons
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2016-10-23 – 2016-10-26
  • 国際学会
• [学会発表] The efficacy and clinical safety of additional surgical resection after endoscopic submucosal dissection for esophageal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kudo M, Shiozaki A, Fujiwara H, Konishi H, Arita T, Kosuga T, Morimura R, Murayama Y, Komatsu S, Kuriu Y, Ikoma H, Nakanishi M, Ichikawa D, Okamoto K, Otsuji E.
  • 学会等名: 40th World Congress of the International College of Surgeons
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2016-10-23 – 2016-10-26
  • 国際学会
• [学会発表] Prognostic significance of the sodium iodide symporter expression in human esophageal squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamazato Y, Shiozaki A, Ichikawa D, Ariyoshi Y, Iitaka D, Kosuga T, Konishi H, Fujiwara H, Okamoto K, Kishimoto M, Otsuji E.
  • 学会等名: 40th World Congress of the International College of Surgeons
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2016-10-23 – 2016-10-26
  • 国際学会
• [学会発表] Expression of ALDH1 and/or CD 44 in esophageal squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Shiozaki A, Fujiwara H, Konishi H, Kosuga T, Komatsu S, Ichikawa D, Okamoto K, Otsuji E.
  • 学会等名: 40th World Congress of the International College of Surgeons
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2016-10-23 – 2016-10-26
  • 国際学会
• [学会発表] Transient receptor potential melastatin 7 channel as an independent prognostic factor in human esophageal squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakashima S, Shiozaki A, Ichikawa D, Hikami S, Kosuga T, Konishi H, Komatsu S, Fujiwara H, Okamoto K, Yamagishi H, Otsuji E.
  • 学会等名: 40th World Congress of the International College of Surgeons
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2016-10-23 – 2016-10-26
  • 国際学会
• [学会発表] Heat shock induces anticancer effects via regulation of aquaporin5. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kosuga T, Shiozaki A, Kudou M, Shimizu H, Ichikawa D, Komatsu S, Konishi H, Arita T, Morimura R, Ikoma H, Otsuji E.
  • 学会等名: 40th World Congress of the International College of Surgeons
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2016-10-23 – 2016-10-26
  • 国際学会
• [学会発表] Expression and role of sodium iodide symporter in gastric cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ariyoshi Y, Shiozaki A, Ichikawa D, Kosuga T, Konishi H, Komatsu S, Fujiwara H, Okamoto K, Kishimoto M, Marunaka Y, Otsuji E.
  • 学会等名: 40th World Congress of the International College of Surgeons
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2016-10-23 – 2016-10-26
  • 国際学会
• [学会発表] Tumor necrosis factor-a-induced apoptosis of gastric cancer MKN28 cells: Accelerated degradation of the inhibitor od adoptosis family members. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa-Juge M, Shiozaki A, Ichikawa D, Okamoto K, Fujiwara T（toshiyoshi）, Otsuji E.
  • 学会等名: 40th World Congress of the International College of Surgeons
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2016-10-23 – 2016-10-26
  • 国際学会
• [学会発表] TRPV2, a potential novel target for anti-cancer therapy against esophageal cancer stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kudou M, Shiozaki A, Ichikawa D, Shimizu H, Arita T, Kosuga T, Konishi H, Morimura R, Murayama Y, Komatsu S, Ikoma H, Kuiru Y, Nakanishi M, Fujiwara H, Okamoto K, Yamagishi H, Otsuji E.
  • 学会等名: 40th World Congress of the International College of Surgeons
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2016-10-23 – 2016-10-26
  • 国際学会
• [学会発表] Function of Na+/H+ exchanger 1 and its clinical significance in esophageal squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ariyoshi Y, Shiozaki A, Ichikawa D, Arita T, Kosuga T, Konishi H, Morimura R, Murayama Y, Komatsu S, Ikoma H, Kuriu Y, Nakanishi M, Fujiwara H, Okamoto K, Kishimoto M, Marunaka Y, Yamagishi H, Otsuji E
  • 学会等名: 40th World Congress of the International College of Surgeons
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2016-10-23 – 2016-10-26
  • 国際学会
• [学会発表] 低浸透圧刺激による胃癌細胞へのパクリタキセル取り込みおよび殺細胞増強効果． (2016)
  • 著者名/発表者名: 小菅敏幸、塩﨑敦、市川大輔、工藤道弘、竹本健一、小松周平、小西博貴、有田智洋、森村玲、村山康利、岡本和真、藤原斉、大辻英吾．
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] 食道扁平上皮癌におけるAnion Exchanger1の機能解析． (2016)
  • 著者名/発表者名: 塩﨑敦、工藤道弘、市川大輔、清水浩紀、小菅敏幸、小西博貴、小松周平、中西正芳、藤原斉、岡本和真、岸本光夫、丸中良典、大辻英吾．
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] 食道扁平上皮癌におけるNa+/H+ exchanger1(NHE1)の機能および臨床病理学的意義． (2016)
  • 著者名/発表者名: 有吉要輔、塩﨑敦、市川大輔、清水浩紀、小菅敏幸、小西博貴、小松周平、中西正芳、藤原斉、岡本和真、岸本光夫、丸中良典、大辻英吾．
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] 食道癌幹細胞におけるtransient receptor potential vanilloid 2 阻害剤、tranilastの抗腫瘍効果． (2016)
  • 著者名/発表者名: 工藤道弘、塩﨑敦、市川大輔、清水浩紀、有田智洋、小菅敏幸、小西博貴、小松周平、藤原斉、岡本和真、丸中良典、大辻英吾．
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] 食道扁平上皮癌におけるAnion exchanger 2 発現の意義． (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林利行、塩﨑敦、市川大輔、藤原斉、小西博貴、樋上翔一郎、小菅敏幸、有田智洋、小松周平、中西正芳、岡本和真、岸本光夫、大辻英吾．
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] 食道扁平上皮癌におけるNISの発現と予後との相関． (2016)
  • 著者名/発表者名: 山里有三、塩﨑敦、市川大輔、有吉要輔、飯高大介、有田智洋、小菅敏幸、小西博貴、小松周平、藤原斉、岡本和真、岸本光夫、大辻英吾．
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] 食道扁平上皮癌細胞株を用いたTNF-α誘導性アポトーシスにおけるIAPファミリー動態の検討． (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋上翔一郎、塩﨑敦、樹下真希、市川大輔、小菅敏幸、小西博貴、小松周平、栗生宜明、生駒久視、中西正芳、藤原斉、岡本和真、大辻英吾．
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] 食道扁平上皮癌におけるAE2発現低下は予後不良因子であり、癌細胞の転移浸潤を促進する． (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋上翔一郎、塩﨑敦、小菅敏幸、小西博貴、小松周平、市川大輔、岡本和真、藤原斉、岸本光夫、大辻英吾．
  • 学会等名: 第71回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: あわぎんホール（徳島市）
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-16
• [学会発表] 食道扁平上皮癌におけるNa+/H+ exchanger1(NHE1)の機能およびその臨床的意義の検討． (2016)
  • 著者名/発表者名: 有吉要輔、塩﨑敦、市川大輔、小菅敏幸、小西博貴、小松周平、藤原斉、岡本和真、岸本光夫、大辻英吾．
  • 学会等名: 第71回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: あわぎんホール（徳島市）
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-16
• [学会発表] 当科における食道扁平上皮癌でのALDH1/CD44発現解析． (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中幸恵、塩﨑敦、藤原斉、小西博貴、小菅敏幸、小松周平、市川大輔、岡本和真、岸本光夫、大辻英吾．
  • 学会等名: 第71回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: あわぎんホール（徳島市）
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-16
• [学会発表] 食道扁平上皮癌におけるsodium iodide symporter (NIS) の臨床病理学的意義． (2016)
  • 著者名/発表者名: 山里有三、塩﨑敦、市川大輔、有吉要輔、飯高大介、小菅敏幸、藤原斉、岡本和真、岸本光夫、大辻英吾．
  • 学会等名: 第71回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: あわぎんホール（徳島市）
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-16
• [学会発表] 肝細胞癌におけるregulatory volume decrease 制御による低浸透圧殺腫瘍効果の増強． (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林利行、塩﨑敦、小菅敏幸、工藤道弘、森村玲、生駒久視、市川大輔、岡本和真、丸中良典、大辻英吾．
  • 学会等名: 第71回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: あわぎんホール（徳島市）
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-16
• [学会発表] 胃癌細胞株における低浸透圧細胞破壊効果とカルシウム輸送制御による殺細胞効果増強の検討． (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹本健一、塩﨑敦、市川大輔、小松周平、有田智洋、小菅敏幸、小西博貴、森村玲、村山康利、栗生宜明、生駒久視、中西正芳、藤原斉、岡本和真、丸中良典、大辻英吾.
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2016-04-14 – 2016-04-16
• [学会発表] 食道扁平上皮癌細胞株を用いたTNF-α誘導性アポトーシスにおけるIAPファミリー動態の検討． (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋上翔一郎、塩﨑敦、市川大輔、北川真希、有田智洋、小菅敏幸、小西博貴、森村玲、村山康利、小松周平、栗生宜明、生駒久視、中西正芳、藤原斉、岡本和真、大辻英吾．
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2016-04-14 – 2016-04-16
• [学会発表] 肝細胞癌に対する温熱刺激のアクアポリン5制御を介した抗腫瘍効果と、その機序の解明． (2016)
  • 著者名/発表者名: 工藤道弘、塩﨑敦、小菅敏幸、清水浩紀、有田智洋、小西博貴、森村玲、村山康利、小松周平、栗生宜明、生駒久視、中西正芳、市川大輔、藤原斉、岡本和真、大辻英吾.
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2016-04-14 – 2016-04-16
• [学会発表] 肝細胞癌におけるRVD制御を介した低浸透圧殺細胞増強効果． (2016)
  • 著者名/発表者名: 小菅敏幸、塩﨑敦、市川大輔、小松周平、小西博貴、工藤道弘、有田智洋、森村玲、村山康利、栗生宜明、生駒久視、中西正芳、岡本和真、藤原斉、大辻英吾.
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2016-04-14 – 2016-04-16
• [学会発表] 食道扁平上皮癌におけるALDH1およびCD44発現の検討． (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中幸恵、塩﨑敦、藤原斉、小西博貴、有田智洋、小菅敏幸、森村玲、村山康利、小松周平、栗生宜明、生駒久視、中西正芳、市川大輔、岡本和真、岸本光夫、大辻英吾.
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2016-04-14 – 2016-04-16
• [学会発表] 食道扁平上皮癌におけるNa+/H+ exchanger1(NHE1)の機能解析および臨床的意義． (2016)
  • 著者名/発表者名: 有吉要輔、塩﨑敦、市川大輔、有田智洋、小菅敏幸、小西博貴、森村玲、村山康利、小松周平、生駒久視、栗生宜明、中西正芳、藤原斉、岡本和真、岸本光夫、丸中良典、大辻英吾.
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2016-04-14 – 2016-04-16