| 研究課題/領域番号 |
26462031
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| 研究機関 | 兵庫医科大学 |
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研究代表者 |
冨田 尚裕 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (00252643)
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| 研究分担者 |
山野 智基 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (00599318)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | オキサリプラチン / 薬剤耐性 / 大腸癌 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は進行再発大腸癌（胃癌にも適応拡大あり）のKey drugであるオキサリプラチン(以下OHP)の耐性メカニズムを解明することを目的としている。
大腸癌細胞株DLD1由来のOHP耐性株はOHPのみに耐性であり、他のKey drugである5-FUやCPT-11には感受性を維持していた。しかしHCT116由来の耐性株はこれらの薬剤にも耐性を示す多剤耐性となっていた。前年度までのマイクロアレイ解析とエクソーム解析の結果からSMAD7が分子マーカー（親細胞と比べ遺伝子変異を有し、化学療法後の患者で発現上昇が見られる）候補と分かった。症例を増やして解析しても同様の結果であった。
またHCT116由来のOHP耐性株に有効な薬剤を細胞培養で検討したところ、MMCとFR901464(スプライシング因子SF3B1阻害薬）に感受性を維持していることが分かった。
更にMMCの効果を確認するためにマウス皮下腫瘍モデルを作製したところ、同じHCT116由来のOHP耐性株でも親細胞と同等の腫瘍増殖を示す株と、著しく腫瘍増殖が抑制されている株があることが分かった。
薬剤耐性株は悪性度が増すことが一般的であり、悪性度が低下したとの報告は見られない。悪性度が低下した要因を見出すことが出来れば、新たな治療法に繋がる可能性がある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
マイクロアレイ解析、エクソーム解析の結果を元にSMAD7を候補遺伝子としたが、エクソーム解析を再度確認したところ、SMAD7は親細胞で既に遺伝子変異があり耐性株での遺伝子変異は機能獲得性の変異ではないことが示唆された。そのため再度候補遺伝子を再度検討している。
同じ薬剤感受性を示すOHP耐性株でも腫瘍増殖能が大きく異なることが分かったのは、大きな発見であると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
①親細胞で遺伝子変異が無く、耐性細胞で新たに遺伝子変異が加わった遺伝子はこれまでの検討より少なくなりSMAD7は該当しない。マイクロアレイ解析の結果を再度検討し、OHP耐性に関係するバイオマーカーを再検討する。
②細胞培養実験で多剤耐性株に感受性を維持していたMMCは、Key drugが無効となった大腸癌症例に有効である可能性がある。動物実験でこの結果を検証する。
②同じ薬剤感受性、耐性を示すにも関わらず、腫瘍増殖能に大きな差がある細胞株をクローニング出来ているのでその原因を探す研究も行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
ほぼ全額を使い切ったが該当する購入品が無く1,972円の残金が生じた。
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| 次年度使用額の使用計画 |
次年度と合わせて使用する予定である。
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