肝胆膵領域癌での炎症性シグナルとしてのNF-kappaB活性と癌悪性度との関連性

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26462036
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 久保木 知 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (50571410)
• 研究分担者: 宮崎 勝 国際医療福祉大学, 大学病院, 教授 (70166156) ; 清水 宏明 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (80272318) ; 酒井 望 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (70436385)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: Ｐｉｎ１ / ＮＦ－ｋａｐｐａＢ / ＳＴＡＴ３ / 肝細胞癌 / 膵癌 / 胆嚢癌

研究実績の概要

肝細胞癌患者におけるPin1発現増強はNF-kappaB活性亢進を介して腫瘍増殖を促進し、腫瘍悪性度を高めることが証明された。また、Pin1高発現である肝細胞癌患者の予後は有意に不良であった。さらにはin vitroにて、Pin1ノックダウンされた肝癌細胞株の腫瘍増殖は有意に抑制された。また、Pin1 inhibitor刺激により腫瘍細胞増殖は有意に抑制された。SCIDマウスを用いて肝癌細胞株の皮下移植モデルを作成し、Pin1 inhibitorであるPiBで治療すると、腫瘍細胞増殖は有意に抑制され、Pin1の治療標的としての有用性が示唆された。
膵癌患者においてもPin1高発現は有意な予後不良因子であり、膵癌では特に、EMT亢進に伴う浸潤能増強に強く関与していた。
最終年度には胆道癌のひとつである胆嚢癌におけるPin1の意義を検討したところ、胆嚢癌においてもPin1高発現は有意な予後不良因子であった。胆嚢癌ではPin1発現とNF-kappaB活性亢進およびSTAT3活性亢進が有意に相関しており、その結果、EMTマーカー発現増強を介して腫瘍浸潤能が亢進していた。In vitroにおいて、Pin1ノックダウン及びPin1 inhibitorであるPiB刺激は、どちらもEMTマーカー発現の減弱及び浸潤能減弱を介して、胆嚢癌細胞株の悪性度を低下させた。胆嚢癌細胞株をSCIDマウスの胆嚢内に注入し、胆嚢癌を作成するモデルを確立し、同マウスをPiBで治療したところ、PiB治療群ではリンパ節転移陽性例が有意に少なく、PiBの浸潤能抑制効果を介した治療意義が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Duffy antigen receptor for chemokines (DARC) expressing in cancer cells inhibits tumor progression by suppressing CXCR2 signaling in human pancreatic ductal adenocarcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: 32.Maeda S, Kuboki S, Nojima H, Shimizu H, Yoshitomi H, Furukawa K, Miyazaki M, Ohtsuka M.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 95 ページ: 15-21
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2017.02.007.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma inhibits tumor growth by negatively regulating nuclear factor-κB activation in patients with hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nojima H, Kuboki S, Shinoda K, Shimizu H, Ohtsuka M, Kato A, Yoshitomi H, Furukawa K, Takayashiki T, Miyazaki M.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci. 巻: 23 ページ: 574-584
  • DOI: 10.1002/jhbp.378.
  • 査読あり
• [学会発表] Regulation of STAT3 activity by controlling the functions of Pin1 or DRAC effectively inhibits tumor proliferation/invasiveness in human pancreatic ductal adenocarcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kuboki, Shintaro Maeda, Takayuki Suzuki, Hiroyuki Nojima, Hiroaki Shimizu, Masayuki Ohtsuka, Atsushi Kato, Hideyuki Yoshitomi, Katsunori Furukawa, Tsukasa Takayashiki, Shigetsugu Takano, Daisuke Suzuki, Nozomu Sakai, Shingo Kagawa, Masaru Miyazaki
  • 学会等名: 第47回日本膵臓学会大会・第20回国際膵臓学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-08-04 – 2016-08-07
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞癌におけるPin1を介した腫瘍進展機序に基づいた系統的肝切除の有用性の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 久保木 知、篠田 公男、野島 広之、清水 宏明、大塚 将之、加藤 厚、吉富 秀幸、古川 勝規、高屋敷 吏、高野 重紹、鈴木 大亮、酒井 望、賀川 真吾、宮崎 勝
  • 学会等名: 第25回日本癌病態治療研究会
  • 発表場所: 三井ガーデンホテル(千葉県千葉市）
  • 年月日: 2016-06-08 – 2016-06-09
• [学会発表] 浸潤性膵管癌の悪性度評価におけるPin1発現の有用性および治療標的因子としての可能性の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 久保木 知、鈴木 崇之、野島 広之、清水 宏明、大塚 将之、加藤 厚、吉富 秀幸、古川 勝規、高屋敷 吏、高野 重紹、鈴木 大亮、酒井 望、賀川 真吾、宮崎 勝
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-04-14 – 2016-04-16