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2014 年度 実施状況報告書

臨床病理学的および分子生物学的検討による肝内胆管癌化学発癌メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 26462048
研究機関大阪市立大学

研究代表者

久保 正二  大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80221224)

研究分担者 竹村 茂一  大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00322363)
中沼 安二  静岡県立静岡がんセンター(研究所), 病理診断科, 参与 (10115256)
西尾 和人  近畿大学, 医学部, 教授 (10208134)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード肝内胆管癌 / 職業性胆管癌 / 1,2-ジクロロプロパン / ジクロロメタン / 前癌病変 / DNA傷害
研究実績の概要

大阪の印刷事業場S社の職業性胆管癌17例および全国での職業性胆管癌9例の臨床像、臨床検査値、画像診断所見、切除標本における病理学的所見と検討した。その結果、いずれも比較的若年者であり、男性であった。胆管癌診断の数年前よりγ-GTP高値などの肝機能異常が見られる症例が多かった。胆管癌診断時には全例でγ-GTPが異常高値であり、CEAあるいはCA19-9異常高値例が多くみられた。画像診断上、肝内腫瘤像、胆管内腫瘤像、腫瘍による胆管閉塞とその末梢胆管の拡張像に加えて、主腫瘍による胆管狭窄を伴わない限局性肝内胆管拡張像が特徴的であった。主腫瘍は腫瘤形成型肝内胆管癌、胆管内発育型肝内胆管癌や乳頭型肝外胆管癌であった。また、広範囲の胆管に前癌病変であるbiliary intraepithelial neoplasia (BilIN)や intraductal papillary neoplasm of the bile duct (IPNB)がみられ、さらに慢性胆管傷害像やDNA傷害を示すγ―H2AH陽性胆管上皮がみられた。したがって、本病態は広範囲のDNA傷害を伴う胆管傷害、BilINやIPNB病変を経て浸潤性胆管癌に至る多段階発育を示すと考えられた。また、診断時に進行癌の状態であった症例では外科的切除が困難であったが、手術施行例の成績は、通常の胆管癌切除例の成績と同等であった。なお、広範囲の発がんポテンシャルを有するため、臨床的に原発と他部位の発癌と考えられる症例がみられた。
分子生物学的検討については、現在、職業性胆管癌症例の癌部、前癌病変、正常部のDNAを抽出し、Comprehensive Cancer Panelによる遺伝子解析を行っている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成25年度は職業性胆管癌症例の臨床像、臨床検査値、画像診断、臨床経過と治療と成績について検討する予定であったが、大阪の印刷事業場S社の職業性胆管癌17例および全国での職業性胆管癌症例の多くで、その検討が可能であった。すなわち、比較的若年、γ-GTP高値、主腫瘍による胆管狭窄を伴わない限局性肝内胆管拡張像などを明らかにした。また、切除例における切除標本の検討、特に切除標本全体の詳細な検討が可能であった3例では、全割面の検討から、広範囲の胆管に前癌病変であるbiliary intraepithelial neoplasia (BilIN)や intraductal papillary neoplasm of the bile duct (IPNB)がみられ、さらに慢性胆管傷害像やDNA傷害を示すγ―H2AH陽性胆管上皮がみられた。したがって、本病態は広範囲のDNA傷害を伴う胆管傷害、BilINやIPNB病変を経て浸潤性胆管癌に至る進展過程を明らかにした。したがって、概ね当初の計画どおり研究は進んでいる

今後の研究の推進方策

全国における職業性胆管癌症例の臨床像、臨床検査値、画像診断、臨床経過と治療と成績について、さらに症例を追加し、検討する。さらに、通常の胆管癌症例のそれらとの比較を行い、職業性胆管癌の特徴をより明確にする。
分子生物学的検討については、職業性胆管癌症例の癌部、前癌病変、正常部のDNAを抽出し、Comprehensive Cancer Panelによる遺伝子解析を行い、職業性胆管癌における遺伝子変異等の特徴を明らかにする。
したがって、当初の計画通り研究を遂行する。

次年度使用額が生じた理由

実験計画にある免疫組織学的検討における、検討条件決定のためいくつかモノクローナル抗体を利用し、検討条件が確認された。これらの結果をもとに、次年度に集中的に免疫組織学的検討を行う予定とした。このため、今年度の使用予定額を次年度の使用額に加えるようにした。

次年度使用額の使用計画

印刷労働者胆管癌症例の切除標本や生検標本などを用い、免疫組織学的および分子病理学的を行う。その際、DNA障害、酸化ストレス、細胞周期関連分子、細胞外マトリックス分解酵素、細胞接着因子、癌関連遺伝子や癌抑制遺伝子の発現を検討する。すなわち、標的とするのは、γ-H2AX、CK7, CK19, p21, p53, cyclin D1, E-cadherin, MUC2, MUC5AC, HSP27, HSP70などであり、さらに塩素系有機溶剤の代謝に関連するGST-T1などの分布等を検討し、胆管癌化学発癌メカニズムでのGST-T1の意義を検討する。これらの結果を、肝内結石や肝炎ウィルスに起因する肝内胆管癌症例や通常の肝内胆管癌症例の結果と比較、検討し、本事例での肝内胆管癌の病理学的および分子病理学的所見の特徴を明らかにする。
これらの研究に、本年度文と次年度文の助成金を使用する予定である。

  • 研究成果

    (21件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 8件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (12件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Case-series of 17 patients with cholangiocarinoma among young adult workers of a printing company in Japan2014

    • 著者名/発表者名
      KuboS, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences

      巻: 21 ページ: 479-488

    • DOI

      10.1002/jhbp.86

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Characteristics of printing company workers newly diagnosed with occupational cholangiocarcinoma2014

    • 著者名/発表者名
      KuboS, et al
    • 雑誌名

      Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences

      巻: 21 ページ: 809-817

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Different carcinogenic process in cholangiocarcinoma cases epidemically developing among workers of a printing company in Japan2014

    • 著者名/発表者名
      Sato Y, Kubo S, et al.
    • 雑誌名

      International Journal of Clinical and Experimental Pathology

      巻: 7 ページ: 4745-4754

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Changes in laboratory test results and diagnostic imaging presentation before the detection of occupational cholangiocarcinoma2014

    • 著者名/発表者名
      Kubo S, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Occupational Health

      巻: 56 ページ: 317-322

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cholangiocarcinomain a middle-aged patient working at a printing company2014

    • 著者名/発表者名
      Tanaka S, Kubo S, et al.
    • 雑誌名

      Osaka City Medical Journal

      巻: 60 ページ: 39-44

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 印刷労働者における胆管癌多発事例:新たな職業癌2014

    • 著者名/発表者名
      久保正二, 他
    • 雑誌名

      日本消化器病学会雑誌

      巻: 111 ページ: 500-509

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 印刷労働者に多発した胆管癌2014

    • 著者名/発表者名
      久保正二、他
    • 雑誌名

      胆道

      巻: 28 ページ: 763-771

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 職業性暴露(印刷業)による胆管・胆道癌の特徴:病理所見および発癌メカニズムを中心に2014

    • 著者名/発表者名
      中沼安二、久保正二、他
    • 雑誌名

      肝胆膵

      巻: 69 ページ: 1079-1085

  • [雑誌論文] 印刷会社勤務歴を有する肝内胆管癌の1例2014

    • 著者名/発表者名
      虻江 誠、久保正二、他
    • 雑誌名

      胆道

      巻: 28 ページ: 696-702

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Comparison of clinicopathological characteristics between in the patients with occupational and non-occupational intrahepatic cholangiocarcinoma2015

    • 著者名/発表者名
      Hamano G,Kubo S, et al.
    • 学会等名
      The 2nd Kansai-Yeungnam HBP Surgenos Joint Meeting 2015
    • 発表場所
      Wakayama Medical College [和歌山県、和歌山市)
    • 年月日
      2015-03-27
  • [学会発表] Radiological and pathological characteristics in occupational cholangiocarcinoma developing among young workers at a printing company in Japan2015

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita M,Kubo S, et al.
    • 学会等名
      The 2nd Kansai-Yeungnam HBP Surgenos Joint Meeting 2015
    • 発表場所
      Wakayama Medical Colledge
    • 年月日
      2015-03-27
  • [学会発表] 職業性胆管癌の臨床的特徴2014

    • 著者名/発表者名
      久保正二、他
    • 学会等名
      第62回日本職業・災害医学会学術大会
    • 発表場所
      神戸国際会議場(兵庫県 神戸市)
    • 年月日
      2014-11-16
    • 招待講演
  • [学会発表] 印刷工胆管癌の全エクソンシークエンス解析2014

    • 著者名/発表者名
      三牧幸代、久保正二、他
    • 学会等名
      第73回日本癌学会学術集会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県 横浜市)
    • 年月日
      2014-09-26
  • [学会発表] 印刷労働者関連胆管癌症例における病理学的特徴2014

    • 著者名/発表者名
      木下正彦、久保正二、他
    • 学会等名
      第50回日本胆道学会学術集会
    • 発表場所
      グランドプリンスホテル新高輪(東京都港区)
    • 年月日
      2014-09-26
  • [学会発表] Outcomes of treatment intrahepatic cholangiocarcinoma among young workers at a printing company2014

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita M, Kubo S, et al.
    • 学会等名
      Daegu-Kansai HBP Surgeons Joint Meeting 2014
    • 発表場所
      YongNang University (YongNang 韓国)
    • 年月日
      2014-08-08
  • [学会発表] 印刷労働者関連胆管癌と他の胆管癌の臨床病理学的比較2014

    • 著者名/発表者名
      濱野玄弥、久保正二、他
    • 学会等名
      第69回日本消化器外科学会総会
    • 発表場所
      郡山市民文化センター(福島県 郡山市)
    • 年月日
      2014-07-18
  • [学会発表] 印刷労働者関連胆管癌症例における画像所見および病理組織像の検討2014

    • 著者名/発表者名
      木下正彦、久保正二、他
    • 学会等名
      第69回日本消化器外科学会総会
    • 発表場所
      郡山市民文化センター(福島県 郡山市)
    • 年月日
      2014-07-17
  • [学会発表] 若年者胆道癌の発症要因に関する研究2014

    • 著者名/発表者名
      吉田 寛、久保正二、他
    • 学会等名
      第26回日本肝胆膵外科学会・学術集会
    • 発表場所
      和歌山県民文化会館(和歌山県 和歌山市)
    • 年月日
      2014-06-13
  • [学会発表] 胆道癌とその前癌病変におけるDNA損傷に関する病理的検討2014

    • 著者名/発表者名
      佐藤保則、久保正二、他
    • 学会等名
      第50回日本肝癌研究会
    • 発表場所
      京都国際会館(京都府 京都市)
    • 年月日
      2014-06-06
  • [学会発表] オフセット校正印刷会社関連胆管癌切除例の病理組織学的検討2014

    • 著者名/発表者名
      浦田順久、久保正二、他
    • 学会等名
      第114回日本外科学会定期学術集会
    • 発表場所
      京都国際会館(京都府 京都市)
    • 年月日
      2014-04-05
  • [学会発表] 印刷労働者関連胆管癌症例におけるFDG-PET像2014

    • 著者名/発表者名
      木下正彦、久保正二、他
    • 学会等名
      第114回日本外科学会定期学術集会
    • 発表場所
      京都国際会館(京都府 京都市)
    • 年月日
      2014-04-04

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公開日: 2016-05-27  

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