臨床病理学的および分子生物学的検討による肝内胆管癌化学発癌メカニズムの解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26462048
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 久保 正二 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (80221224)
• 研究分担者: 竹村 茂一 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (00322363) ; 中沼 安二 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (10115256) ; 西尾 和人 近畿大学, 医学部, 教授 (10208134)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 職業性胆管癌 / 1,2-ジクロロプロパン / ジクロロメタン / 肝内胆管癌 / 前癌病変DNA傷害 / 多段階発癌 / 遺伝子異常

研究実績の概要

職業性胆管癌症例の臨床病理学的検討の結果、比較的若年、血清γ-GTP高値、癌による胆管狭窄を伴わない限局性肝内胆管拡張像、主腫瘍以外の広範囲の胆管に前癌病変や早期癌病変であるbiliary intraepithelial neoplasia（BilIN）やintraductal neoplasm of the bile duct（IPNB）がみられ、さらに慢性胆管傷害像やγ-H2AX陽性胆管上皮がみられることが明らかとなった。これらから、職業性胆管癌では、DNA傷害を伴う慢性胆管傷害が惹起され、前癌病変や早期癌病変を経て浸潤癌に至ると考えられた。職業性胆管癌切除例と通常型胆管癌との比較においても、上記の所見が職業性胆管癌の特徴であることが示された。外科治療例では術後合併症頻度が高く、多中心性再発がみられた。
職業性胆管癌では腫瘍部だけでなく非腫瘍部においてもDNAメチル化を媒介するDNA methyltransferaseの発現が亢進しており、多段階過程においてDNAメチル化異常が蓄積し、エピジェネティックな発癌の素地が形成されていると考えられた。胆管周囲線維化の組織学的特徴として、胆管周囲にα-SMA陽性の紡錘形細胞を多く認めた。
職業性胆管癌の癌部、前癌病変部および正常胆管DNAの遺伝子解析を行った結果、通常型胆管癌に比較し、癌部および前癌部病変における塩基置換数が多くみられた。したがって、職業性胆管癌は、化学物質などによるDNA損傷が発癌の原因であることが推測された。
以上より、化学発癌の典型例である職業性胆管癌症例では、化学物質によりDNA傷害を伴う慢性胆管傷害が広範囲の胆管に惹起され、前癌病変や早期癌病変を経て浸潤癌に至る多段階発癌を来すとともに、それに関連した臨床検査値や画像所見、および多中心性発癌（再発）や術後合併症がみられることが特徴であると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] MR imaging of occupational cholangiocarcinoma developing in printing company workers (2017)
  • 著者名/発表者名: Koyama K, Kubo S, Ueki A, Shimono T, Takemura S, Tanaka S, Kinoshita M, Hamano G, Miki Y
  • 雑誌名: Japanese Journal of Radiology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s11604-017-0626-y
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Outcomes after resection of occupational cholangiocarcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubo S, Takemura S, Tanaka S, Shinkawa H, Kinoshita M, Hamano G, et al.
  • 雑誌名: Journal of Hepato-Biliary Pancreatic Sciences 巻: 23 ページ: 556-564
  • DOI: 10.1002/jhbp.373
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The PD-1/PD-L1 may be aberrantly activated in occupational cholangiocarcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Kinoshita M, Takemura S, Tanaka S, Hamano G, Nakamori S, Fujikawa M, Sugawara Y, Yamamoto T, Arimoto A, Yamamura M, Sasaki M, Harada K, Nakanuma Y, Kubo S
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 67 ページ: 163-170
  • DOI: 10.1111/pin.12511
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 職業性胆管癌の臨床的特徴 (2016)
  • 著者名/発表者名: 久保正二、竹村茂一、田中肖吾、新川寛二、西岡孝芳、木下正彦、濱野玄弥、伊藤得路、中沼安二、圓藤吟史
  • 雑誌名: 日本職業・災害医学会会誌 巻: 64 ページ: 1-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝内胆管癌の疫学的動向と危険因子 (2016)
  • 著者名/発表者名: 久保正二、竹村茂一、田中肖吾、新川寛二、木下正彦、濱野玄弥、伊藤得路、青田尚哲、江田将樹、上西崇弘
  • 雑誌名: 外科 巻: 78 ページ: 115-121
• [雑誌論文] Screening and surveillance for occupational cholangiocarcinoma in workers exposed to organic solvents (2016)
  • 著者名/発表者名: KuboS, Takemura S, Tanaka S, Nishioka T, Kinoshita M, Hanano G, et al
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 46 ページ: 705-712
  • DOI: 10.1007/s00595-015-1229-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 職業性胆管癌の手術成績 (2016)
  • 著者名/発表者名: 木下正彦，竹村茂一，田中肖吾，新川寛二，濱野玄弥，伊藤得路，江田将樹，青田尚哲，久保正二
  • 学会等名: 第14回日本消化器外科学会大会
  • 発表場所: 神戸交際展示場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-11-04
• [学会発表] 職業性肝内胆管癌と非職業性肝内胆管癌との臨床病理学的比較 (2016)
  • 著者名/発表者名: 濱野玄弥，竹村茂一，田中肖吾，新川寛二，木下正彦，伊藤得路，青田尚哲，江田将樹，山本隆嗣，久保正二
  • 学会等名: 第71回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: アスティ徳島（徳島県徳島市）
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] Development of cholangiocarcinoma in a printing company employee: Occupational cholangiocarcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubo S, Takemura S, Tanaka S, Kinoshita M, Hamano G, Nakanuma Y, Sato Y, Mimaki S, Tsuchihara K
  • 学会等名: The 7th Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert Meeting
  • 発表場所: Hong Kong (China)
  • 年月日: 2016-07-09
  • 国際学会
• [学会発表] 職業性胆管癌の臨床と対策. (2016)
  • 著者名/発表者名: 久保正二
  • 学会等名: 第52回日本肝癌研究会
  • 発表場所: 虎の門ヒルズフォーラム（東京都港区）
  • 年月日: 2016-07-02
  • 招待講演