膵癌肝転移における微小環境誘導メカニズムの解明とそのリモデリングによる制御

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26462063
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 藤田 逸人 九州大学, 医学研究院, 助教 (40611281)
• 研究分担者: 前山 良 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10611668) [辞退] ; 田中 雅夫 九州大学, 医学研究院, 教授 (30163570) [辞退] ; 江上 拓哉 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (40507787) ; 真鍋 達也 九州大学, 大学病院, 講師 (60546464) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 膵癌 / 肝転移 / 線維芽細胞 / 間質リモデリング

研究実績の概要

本研究では膵癌の肝転移形成において促進的に作用する特定の間質細胞集団およびその責任分子を同定して癌間質リモデリングによる新たな膵癌遠隔転移制御治療法を開発する事である。
まず我々はこれまでにヒト膵癌細胞株をヌードマウスに同所移植してその肝転移巣を摘出し、この肝転移巣から癌細胞を樹立するという手技を5回繰り返すことで樹立した膵癌高肝転移株の網羅的遺伝子解析を行い、podocalyxin(PODXL)の発現が高肝転移株で有意に上昇していることを明らかにした。さらに、PODXLの発現と肝転移の頻度、予後には有意な相関がみられることや、膵癌細胞のPODXLをノックダウンすることでin vitro, in vivoで膵癌の進展が抑制されることを明らかにし、PODXLが膵癌肝転移の治療標的になる可能性があることを報告した。
また、肝微小転移巣における間質細胞の観察を行うために、マウスの脾臓にGFPを導入した膵癌細胞を投与して早期に解剖することで微小転移巣を容易に観察できるモデルを作成した。このモデルを観察し、肝微小転移巣では肺転移巣よりも早期にα-SMA陽性細胞が誘導され、病巣に占めるα-SMA陽性細胞の比率も高いことを明らかにした。さらに、臨床データを解析し、初発肺転移症例は肝転移症例より有意に予後が良いことを見出した。これらの事実から、肝転移と肺転移形成機序が異なる可能性があることが示唆された。現在、肝転移と肺転移形成機序の違いについて検討を行っているところである。

研究成果

• [雑誌論文] Cancer-associated peritoneal mesothelial cells lead the formation of pancreatic cancer peritoneal dissemination. (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Ohuchida K, Koikawa K, Endo S, Okumura T, Sada M, Horioka K, Zheng B, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 50 ページ: 457-467
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3829.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calpain inhibitor calpeptin suppresses pancreatic cancer by disrupting cancer-stromal interactions in a mouse xenograft model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Miyasaka Y, Ohuchida K, Okumura T, Zheng B, Torata N, Fujita H, Nabae T, Manabe T, Shimamoto M, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 ページ: 1443-1452
  • DOI: 10.1111/cas.13024
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 膵癌の癌関連線維芽細胞におけるオートファジーの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 遠藤翔、仲田興平、佐田政史、大内田研宙、阿部俊也、肥川和寛、奥村隆志、佐田政史、堀岡宏平、水内祐介、大塚隆生、植木隆、永井英司、水元一博、小田義直、中村雅史
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル大阪(大阪市）
  • 年月日: 2016-04-16
• [学会発表] 癌と間質を同時に標的とするカルパイン阻害薬カルペプチンの膵癌に対する治療効果の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田真樹、宮坂義浩、大内田研宙、遠藤翔、阿部俊也、肥川和寛、厳子龍、千々岩芳朗、奥村隆志、佐田政史、堀岡宏平、鄭彪、森山大樹、真鍋達也、大塚隆生、植木隆、永井英司、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル大阪(大阪市）
  • 年月日: 2016-04-14
• [学会発表] 膵星細胞は基質リモデリングにより、leading cell として膵癌浸潤を先導する (2016)
  • 著者名/発表者名: 肥川和寛、大内田研宙、佐田政史、阿部俊也、遠藤翔、奥村隆志、堀岡宏平、森山大樹、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、大内田理一、植木隆、永井英司、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル大阪(大阪市）
  • 年月日: 2016-04-14