iNKT細胞のリプログラミングと膵臓癌免疫療法への応用

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26462078
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 植村 靖史 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (40364781)
• 研究分担者: 張 エイ 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 研究員 (00643719)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 再生免疫学 / 免疫療法 / がん

研究実績の概要

ヒトインバリアントNKT細胞に山中4因子を導入して人工多能性幹細胞を樹立した。これから造血分化を誘導した後、OP9-DLL1上でT細胞分化を誘導した。分化最終段階でIL-2とIL-15を加えることで、a-GalCerに高度の反応性を示すT細胞を得ることができた。この細胞は、CD1d拘束性にa-GalCerを認識して増殖応答を示すとともにIFN-gを産生した。樹状細胞（DC）との共培養では、a-GalCer依存性にDCの成熟とIL-12産生を促進した。このDCにがん抗原ペプチドを負荷して、CD8+T細胞を共培養すると、がん抗原特異的CD8T細胞の増殖を得ることができた。一方、この再生iNKT細胞は、NKG2D、DNAM-1を発現して、K562とU937に強力な細胞傷害活性を示した。詳細な解析により、DNAM-1依存性の傷害活性は、再生iNKT細胞におけるTIGIT欠損によるものであることが分かった。以上より、再生iNKT細胞は、細胞アジュバント効果を発揮するとともに、強力なNK活性を示すことが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

再生iNKT細胞の分化に成功して機能解析が進んだ。

今後の研究の推進方策

詳細な機能の解析を進めるとともに、免疫不全マウスを用いたin vivo抗腫瘍効果を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Cellular adjuvant properties and direct cytotoxicity of redifferentiated Vα24 invariant NKT-like cells from human induced pluripotent stem cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitayama S, Zhang R, Liu T-Y, Ueda N, Iriguchi S, Yasui Y, Kawai Y, Tatsumi M, Hirai N, Mizoro Y, Iwama T, Watanabe A, Nakanishi M, Kuzushima K, Uemura Y, Kaneko S.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 6 ページ: 213-227
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.01.005.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vaccination with liposome-coupled glypican-3-derived epitope peptide stimulates cytotoxic T lymphocytes and inhibits GPC3-expressing tumor growth in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwama T, Uchida T, Sawada Y, Tsuchiya N, Sugai S, Fujinami N, Shimomura M, Yoshikawa T, Zhang R, Uemura Y, Nakatsura T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 469 ページ: 138-143
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.11.084.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma cell sensitivity to Vg9Vd2 T lymphocyte-mediated killing is increased by zoledronate. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugai S, Yoshikawa T, Iwama T, Tsuchiya N, Ueda N, Fujinami N, Shimomura M, Zhang R, Kaneko S, Uemura Y, Nakatsura T.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 48 (5) ページ: 1794-1804
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3403.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification and Characterization of Lineage(-)CD45(-)Sca-1(+) VSEL Phenotypic Cells Residing in Adult Mouse Bone Tissue. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka R, Iwaki R, Matsuoka Y, Sumide K, Kawamura H, Fujioka T, Sasaki Y, Uemura Y, Asano H, Kwon AH, Sonoda Y.
  • 雑誌名: Stem Cells Dev. 巻: 25 (1) ページ: 27-42
  • DOI: 10.1089/scd.2015.0168.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of mouse pluripotent stem cell-derived proliferating myeloid cells as an unlimited source of functional antigen-presenting cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhang R, Liu TY, Senju S, Haruta M, Hirosawa N, Suzuki M, Tatsumi M, Ueda N, Maki H, Nakatsuka R, Matsuoka Y, Sasaki Y, Tsuzuki S, Nakanishi H, Araki R, Abe M, Akatsuka Y, Sakamoto Y, Sonoda Y, Nishimura Y, Kuzushima K, Uemura Y.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: 3 (6) ページ: 668-677
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0117.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Generation of BCR-ABL Reactive CD4+ T Helper Cells By Reprograming and Redifferentiation (2015)
  • 著者名/発表者名: Norihiro Ueda, Yasushi Uemura, Zhang Rong, Shuichi Kitayama, Yutaka Yasui, Minako Tatsumi, Tian-Yi Liu, Kiyotaka Kuzushima, Hitoshi Kiyoi,Tomoki Naoe, Shin Kaneko
  • 学会等名: 57th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Orlando, FL
  • 年月日: 2015-12-05 – 2015-12-08
  • 国際学会
• [学会発表] Interaction of Va24 iNKT cells with dendritic cells increases the therapeutic efficacy of TCR-gene modified T cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Rong Zhang, Yasushi Uemura, Tianyi Liu, Sachiko Okamoto, Hiroaki Ikeda, Minako Tatsumi, Mitsuhiro Takenoyama, Yoshiki Akatsuka, Seiji Okada, Junichi Mineno, Hiroshi Shiku, Kiyotaka Kuzushima
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場・名古屋市
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] Generation of BCR-ABL reactive CD4 T lymphocytes by reprograming and redifferentiation (2015)
  • 著者名/発表者名: Norihiro Ueda, Yasushi Uemura, Rong Zhang, Shuichi Kitayama, Yutaka Yasui, Minako Tatsumi, Tian-Yi Liu, Shiori Sugai, Kiyotaka Kuzushima, Hitoshi Kiyoi, Shin Kaneko
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場・名古屋市
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] Regulation of IL-12 family cytokine/Osteopontin balance in DCs by ligand activation of iNKT cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tatsuaki Iwama, Motoharu Suzuki, Tianyi Liu, Rong Zhang, Toshiaki Yoshikawa, Manami Shimomura, Tetsuya Nakatsura, Kiyotaka Kuzushima and Yasushi Uemura.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場・名古屋市
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] Vaccination of GPC3-derived peptide-coupled liposome inhibits GPC3 expressing tumor growth. (2015)
  • 著者名/発表者名: TSUCHIYA Nobuhiro, IWAMA Tatsuaki, UCHIDA Tetsuya, SHIMOMURA Manami, YOSHIKAWA Toshiaki, FUJINAMI Norihiro, SAITO Yuki, UEMURA Yasushi, NAKATSURA Tetsuya.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場・名古屋市
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [産業財産権] CD4陽性細胞の製造方法 (2015)
  • 発明者名: 金子 新, 上田 格弘, 植村 靖史
  • 権利者名: 金子 新, 上田 格弘, 植村 靖史
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-203482
  • 出願年月日: 2015-11-13