縦隔リンパ節転移巣を制御するプロスタグランジンE2-EP3シグナリングの解析

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26462132
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 天野 英樹 北里大学, 医学部, 講師 (60296481)
• 研究分担者: 江島 耕二 北里大学, 医学部, 准教授 (30327324)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: プロスタギランジンE2 / EP3受容体 / 縦隔リンパ節転移 / 肺癌

研究実績の概要

VEGF-C や VEGF-D を産生する腫瘍細胞は転移したリンパ節でリンパ管新生を誘導することが明らかになり、この現象が更に遠くのリンパ節あるいは全身への転移につながる可能性を示唆している。今回の実験にて腫瘍細胞接種後 EP3-/-と EP3+/+の縦隔リンパ節でのリンパ管新生促進因子 及び形態学的にリンパ管新生が起きているか否か検討を行った。
A.縦隔リンパ節内のリンパ管新生促進因子(VEGF-C,VEGF-D)が発現しているか否かの検討
(天野、大学院生が担当) 腫瘍細胞接種後、経時的に縦隔リンパ節を摘出し、EP3+/+とEP3-/-との縦隔リンパ節でPCRに てVEGF-C, VEGF-Dの発現について経時的に比較検討を行い、EP3-/-はEP3+/+と比較し有意にVEGF-C及びVEGF-Dの発現の低下を認めた。
B.縦隔リンパ節内及び周辺にリンパ管新生が生じているか否かの検討(天野、大学院生が担当) 腫瘍細胞接種後、経時的に縦隔リンパ節を摘出し、EP3+/+とEP3-/-との縦隔リンパ節でリンパ 管特異的マーカーであるLYVE-1の免疫組織染色を施行し、リンパ節周辺に形成されたリンパ管数を定量化し比較検討を行った。EP3-/-はEP3+/+と比較し有意に縦隔リンパ節でのLIVEの陽性細胞の低下を認めた。以上の実験よりEP3受容体が縦隔リンパ節の形成に重要な役割を担っていることが証明できた。
今回の研究により、選択的EP3受容体拮抗薬が肺癌の再発に最もkeyとなるリンパ節転移の制御が可能になることを示した。今後、臨床の実施に向けての研究を行う予定である。また、今回の研究でその制御する細胞が樹状細胞だけでなく骨髄由来免疫抑制性細胞も関与していることを示すデータを得られた。今後の研究で探求していく予定である。

備考

薬理学研究室のホームページにて最近の研究業績を記載している。

研究成果

• [雑誌論文] The role of angiotensin II in liver metastasis formation from colorectal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuki Shimizu, Hideki Amano, Yoshiya Ito, Tomohiro Betto, Sakiko Yamane, Tomoyoshi Inoue, Nobuyuki Nishizawa, Mariko Kamata, Wasaburo Koizumi, Masataka Majima
  • 雑誌名: Kitasato Med J 巻: 47 ページ: 43-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thromboxane A synthase enhances blood flow recovery from hindlimb ischemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Amano H, Nakamura M, Ito Y, Kakutani H, Eshima K, Kitasato H, Narumiya S, Majima M.
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 204 ページ: 153-163
  • DOI: 10.1016/j.clinthera.2016.10.011.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vascular endothelial growth factor receptor-1 (VEGFR-1) signaling enhances angiogenesis in a surgical sponge model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Park K, Amano H, Ito Y, Kashiwagi S, Yamazaki Y, Takeda A, Shibuya M, Kitasato H, Majima M.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 巻: 78 ページ: 140-149
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2016.01.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-tumor effects of interferon-beta cell therapy in murine model of melanoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Kagawa L, Nakada N, Satoh M, Maehara S, Kojima F, Amano H, Murakumo Y, Iwabuchi K, Majima M, Kitasato H.
  • 雑誌名: Int J Cancer Ther Oncol. 巻: 4 ページ: 4412-4422
  • DOI: 10.14319/ijcto.44.12
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Population Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Analysis to Compare the Effect of Moxifloxacin on QT Interval Prolongation Between Healthy Korean and Japanese Subjects. (2016)
  • 著者名/発表者名: Choi HK, Jung JA, Fujita T, Amano H, Ghim JL, Lee DH, Tabata K, Song ID, Maeda M, Kumagai Y, Mendzelevski B, Shin JG.
  • 雑誌名: Clin Ther. 巻: 38 ページ: 2610-2621
  • DOI: 10.1016/j.clinthera.2016.10.011.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] An inducible mPGES-1 promotes lung metastasis via SDF-1/CXCR4-mediated recruitment of MDSCs (2017)
  • 著者名/発表者名: Hideki Amano, Ryo Takahashi, Masataka Majima
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール(長崎県長崎市)
  • 年月日: 2017-03-15 – 2017-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] 大腸癌の肝転移形成におけるAT1aシグナリングの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 清水裕貴、天野英樹、伊藤義也、別當朝広、山根早紀子、井上智仁、西澤伸晃、小泉和三郎、馬嶋正隆
  • 学会等名: 第75回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] COX-2 /mPGES-1 axis induces blood flow recovery by accumulating Treg. (2016)
  • 著者名/発表者名: 天野英樹、江島耕二、伊藤義也、審良静男、馬嶋正隆
  • 学会等名: 第41回日本微小循環学会
  • 発表場所: コクヨホール（東京都品川区）
  • 年月日: 2016-09-23 – 2016-09-24
• [学会発表] 急性下肢循環障害における膜結合型プロスタグランジンE2合成酵素の虚血改善メカニズムの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 天野英樹、江島耕二、伊藤義也、審良静男、馬嶋正隆
  • 学会等名: 第37回日本炎症再生医学会
  • 発表場所: みやこめっせ（京都府京都市)
  • 年月日: 2016-06-16 – 2016-06-17
• [学会発表] Microsomal prostaglandin E synthase-1 facilitates mobilization of MDSCs from bone marrow and induces lung metastasis formation (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryo Takahashi、Hideki Amano、Koji Eshima、Takefumi Satoh、Masatsugu Iwamura、Akira Shizuo、Masataka Majima
  • 学会等名: アメリカ胸部学会
  • 発表場所: サンフランシスコ(U.S.A)
  • 年月日: 2016-05-13 – 2016-05-19
  • 国際学会
• [図書] 実験医学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 馬嶋正隆、天野英樹、細野加奈子
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 北里大学医学部薬理学教室
  • URL: http://www.med.kitasato-u.ac.jp/pharm/member.html