脳血管障害におけるエストロゲン受容体モジュレーターの有効性と分子機構

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26462159
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター(臨床研究部(成育)、臨
• 研究代表者: 桑山 一行 独立行政法人国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター(臨床研究部(成育)、臨, 臨床研究部, 脳神経外科医長 (50614236)
• 研究分担者: 里見 淳一郎 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 准教授 (10304510) ; 多田 恵曜 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 講師 (30547964) ; 永廣 信治 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 教授 (60145315)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 脳血管病 / エストロゲン受容体α/β / 脳動脈瘤破裂 / エストロゲン受容体作動薬(SERM）

研究実績の概要

脳卒中において、虚血性脳損傷あるいは脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血は予後不良となり寝たきりになる症例が多いため、有効な治療法の確立が切望されている。虚血性脳損傷の重症化については卵巣摘出ラットにおいて、エストロゲン欠乏による、ＥＲαの発現低下が虚血性脳損傷の拡大と関係することを示し、ＥＲαの賦活化が脳損傷縮小に関係することをこれまでの研究で報告している。一方、脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血においてはERβアゴニストによる脳血管保護作用をマウスモデルで報告している。
臨床では閉経期以後ERαの発現が時間経過とともに低下することが報告されており、ホルモン補充療法を行っても、受容体を介さない副作用がみられ、エストロゲンによる有効性は明らかにされていない。そこで新たに市販されたER特異的な調節薬を用いてERαあるいはERβの刺激による脳血管病に対する有効性の有無を評価し、高齢者に多い脳血管障害の治療の標的としてのERｓの役割を検討した。
近年、他者からの研究において虚血性脳損傷においてもＥＲβの賦活化が脳血管保護作用を示すことが報告され、タイトジャンクション蛋白増加やインフラマゾーム抑制との関連が明らかにされている。本研究では、独自に開発したモデル動物を用いて、ＥＲｓと脳動脈破裂との関連性や選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)である バゼドキシフェン酢酸塩（ビビアント）による破裂抑制に対する有効性を評価した。ビビアントは破裂抑制効果を示したが用量依存性は見られなかった。破裂抑制効果と関連して、インフラマゾームと関連したIL-1βの低下作用や血管壁崩壊に関わるＭＭＰ－９の低下作用が認められたことから、これらの分子の制御が新たな治療標的と推察された。以上の成果をまとめて論文化に取り組んでいる。

研究成果

• [雑誌論文] Intra-arterial high signals on arterial spin labeling perfusion images predict the occluded internal carotid artery segment (2017)
  • 著者名/発表者名: Sogabe S, Satomi J, Tada Y, Kanematsu Y, Kuwayama K, Yagi K, Yoshioka S, Mizobuchi Y, Mure H, Yamaguchi I, Abe T, Yamamoto N, Kitazato KT, Kaji R, Harada M, Nagahiro S
  • 雑誌名: Neuroradiology 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1007/s00234-017-1828-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment Outcome of Carotid Artery Stenting Underwent within 14 Days of Stroke Onset - Consideration of Safety and Efficacy of Urgent Carotid Artery Stenting for Neurologically Progressing Patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanematsu Y, Satomi J, Kuwayama K, Yamaguchi I, Yoshioka S, Kinouchi T, Tada Y, Yamamoto N, Matsubara S, Satoh K, Nagahiro S
  • 雑誌名: Neurol Med Chir (Tokyo) 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.2176/nmc.oa.2016-0236
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Site-specific elevation of interleukin-1β and matrix metalloproteinase-9 in the Willis circle by hemodynamic changes is associated with rupture in a novel rat cerebral aneurysm model (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Kung DK, Kitazato KT, Yagi K, Shimada K, Tada Y, Korai M, Kurashiki Y, Kinouchi T, Kanematsu Y, Satomi J, Hashimoto T, Nagahiro S
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1177/0271678X16675369
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著