mTORシグナルを介したグルタミン代謝機構の解析とグリオーマ新規治療法の開発

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26462181
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 田中 一寛 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (70467661)
• 研究分担者: 篠山 隆司 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (10379399) ; 入野 康宏 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10415565)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: グルタミン代謝 / ｍTOR / グリオーマ

研究実績の概要

1) mTORシグナルのグルタミン代謝制御機構の解明
ラパマイシン(mTOR1ターゲット)に比べPP242(mTORC1およびmTORC2ターゲット）の方がグルタミン代謝に対する影響が大きかった。
2）動物モデルを用いたmTORシグナルのグルタミン代謝への影響
グリオーマ皮下移植モデルでmTOR阻害剤によるグルタミン代謝変化および代謝関連蛋白の発現更新を免疫化学組織染色で確認した。
3）前述のグルタミナーゼ(GLS)がmTORシグナルとともに治療のターゲットになると考え、siRNA法やGLS阻害薬を用いてグリオーマ細胞に対する影響（増殖能、細胞死誘導、細胞内代謝変化）について検討している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

mTORシグナル下ではグルコース代謝の抑制の一方で、グルタミン代謝が亢進していることが示唆された。これはがん細胞内の代謝利モデリングを反映していると思われる。mTORシグナルとともにグルタミン代謝関連遺伝子も治療のターゲットと考えられ、培養細胞実験で有効な治療効果（細胞増殖抑制効果）を得ている。

今後の研究の推進方策

1. mTOR阻害剤と共にグルタミン代謝酵素阻害剤や、グルタミン代謝を抑制するマイクロRNAを併用して、相乗的・相加的な抗腫瘍効果が得られるかを明らかにする。
2. 1について動物モデルでの効果を検討する。
3. グリオーマ患者のMRS検査からグルタミン代謝の変化について正常組織と腫瘍組織を比較検討し、臨床応用への可能性を吟味する。

次年度使用額が生じた理由

研究計画・予算での誤差範囲内と考える。

次年度使用額の使用計画

プラスチック製品などの消耗品にあてる。

研究成果

• [雑誌論文] Compensatory glutamine metabolism promotes glioblastoma resistance to mTOR inhibitor treatment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Sasayama T, Irino Y, Takata K, Nagashima H, Satoh N, Kyotani K, Mizowaki T, Imahori T, Ejima Y, Masui K, Gini B, Yang H, Hosoda K, Sasaki R, Mischel PS, Kohmura E.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 125(4) ページ: 1591-1602
  • DOI: 10.1172/JCI78239.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Two cases of cerebral infarction due to focal irradiation for glioma in adults (2015)
  • 著者名/発表者名: Minami N, Mizukawa K, Iwahashi H, Nagashima H, Tanaka K, Sasayama T, Hosoda K, Mukumoto N, Sasaki R, Kohmura E.
  • 雑誌名: No Shinkei Geka. 巻: 43(4) ページ: 344-51
  • DOI: 10.11477/mf.1436203018.
  • 査読あり
• [雑誌論文] STAT3 activation is associated with cerebrospinal fluid interleukin-10 (IL-10) in primary central nervous system diffuse large B cell lymphoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizowaki T, Sasayama T, Tanaka K, Mizukawa K, Takata K, Nakamizo S, Tanaka H, Nagashima H, Nishihara M, Hirose T, Itoh T, Kohmura E.
  • 雑誌名: J Neurooncol. 巻: 124(2) ページ: 165-174
  • DOI: 10.1007/s11060-015-1843-9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A 40-Year-Old Female with Leptomeningeal Lesions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizowaki T, Sasayama T, Semba S, Sasaki R, Yasuo K, Nakamizo S, Tanaka K, Mizukawa K, Uchihashi Y, Kohmura E.
  • 雑誌名: Brain Pathol. 巻: 25(4) ページ: 509-510
  • DOI: 10.1111/bpa.12270.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent mutations of CD79B and MYD88 are the hallmark of primary central nervous system lymphomas. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Tateishi K, Niwa T, Matsushita Y, Tamura K, Kinoshita M, Tanaka K, Fukushima S, Takami H, Arita H, Kubo A, Shuto T, Ohno M, Miyakita Y, Kocialkowski S, Sasayama T, Hashimoto N, Maehara T, Shibui S, Ushijima T, Kawahara N, Narita Y, Ichimura K.
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol. 巻: 42(3) ページ: 279-290
  • DOI: 10.1111/nan.12259.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucose-dependent acetylation of Rictor promotes targeted cancer therapy resistance. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masui K, Tanaka K, Ikegami S, Villa GR, Yang H, Yong WH, Cloughesy TF, Yamagata K, Arai N, Cavenee WK, Mischel PS.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 112(30) ページ: 9406-9411
  • DOI: 10.1073/pnas.1511759112.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Combined IDH1 mutation and MGMT methylation status on long-term survival of patients with cerebral low-grade glioma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Sasayama T, Mizukawa K, Takata K, Sulaiman NS, Nishihara M, Kohta M, Sasaki R, Hirose T, Itoh T, Kohmura E. Combined IDH1 mutation and MGMT methylation status on long-term survival of patients with cerebral low-grade glioma.
  • 雑誌名: Clin Neurol Neurosurg. 巻: 138 ページ: 37-44.
  • DOI: 10.1016/j.clineuro.2015.07.019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-associated macrophages associate with cerebrospinal fluid interleukin-10 and survival in primary central nervous system lymphoma (PCNSL). (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasayama T, Tanaka K, Mizowaki T, Nagashima H, Nakamizo S, Tanaka H, Nishihara M, Mizukawa K, Hirose T, Itoh T, Kohmura E.
  • 雑誌名: Brain Pathol. 巻: N/A ページ: N/A
  • DOI: 10.1111/bpa.12318.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting glutaminase and mTOR. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Sasayama T, Kohmura E.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 6(29) ページ: 26544-26545
  • DOI: 10.18632/oncotarget.5263.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A large cavernous malformation of the third ventricle floor: A case report. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagashima H, Tanaka K, Sasayama T, Okamura Y, Taniguchi M, Otani K, Yamasaki T, Itoh T, Kohmura E.
  • 雑誌名: Neurol Neurochir Pol. 巻: 49(6) ページ: 446-450
  • DOI: 10.1016/j.pjnns.2015.08.004.
  • 査読あり
• [学会発表] 悪性グリオーマのmTORシグナル阻害薬に対する代償的グルタミン代謝機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛、篠山隆司、入野康宏、佐藤直子、長嶋宏明、甲村英二
  • 学会等名: 第33回日本脳腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-12-06 – 2015-12-08
• [学会発表] Increasing expression of glutaminase C (GAC) mRNA in malignant gliomas (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Tanaka, Takashi Sasayama, Yasuhiro Irino, Hiroaki Nagashima, Naoko Satoh, Paul S. Mischel, and Eiji Kohmura
  • 学会等名: 20th Annual Scientific Meeting and Education Day of the society for Neuro-Oncology
  • 発表場所: San Antonio, Texas、USA
  • 年月日: 2015-11-19 – 2015-11-22
  • 国際学会
• [学会発表] 悪性グリオーマのグルタミン代謝による代償的mTOR阻害薬耐性機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛、篠山隆司、入野康宏、佐藤直子、長嶋宏明、甲村英二
  • 学会等名: 第74回日本脳神経外科学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-10-14
• [学会発表] 初発・再発時に覚醒下手術を2度行った優位半球言語野近傍グリオーマの1例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛、篠山隆司、後藤田政子、長嶋宏明、山本祐輔、甲田将章、水川克、甲村英二
  • 学会等名: 第13回 日本Awake surgery学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-09-24
• [学会発表] 悪性グリオーマのグルタミン代謝による代償的mTOR阻害薬耐性機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛、篠山隆司、入野康宏、佐藤直子、長嶋宏明、甲村英二
  • 学会等名: 第3回がんと代謝研究会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-07-16 – 2015-07-17
• [学会発表] A rapidly expanding immature teratoma originating from a neurohypophyseal germinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Tanaka, Masaaki Taniguchi, Masamitsu Nishihara, Takashi Sasayama, Yutaka Takahashi, and Eiji Kohmura
  • 学会等名: The 4th International CNS Germ Cell Tumor Symposium
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-04-12 – 2015-04-15
  • 国際学会
• [備考] 脳腫瘍に関する研究
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/neuro/research-tumor.html