mTORシグナルを介したグルタミン代謝機構の解析とグリオーマ新規治療法の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26462181
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 田中 一寛 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (70467661)
• 研究分担者: 篠山 隆司 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (10379399) ; 入野 康宏 神戸大学, 医学研究科, 特命助教 (10415565)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: グルタミン代謝 / mTOR / グリオーマ

研究実績の概要

1)　グリオーマ培養細胞に対するmTORシグナル抑制では代償性にグルタミン代謝が鍵になると考えられ、mTORシグナル抑制剤（ラパマイシン、PP242）およびグルタミン代謝抑制剤（グルタミナーゼ阻害剤）を併用し、グリオーマ培養細胞の細胞増殖抑制あるいは細胞死誘導に対する相加相乗効果を確認した。
2)　グリオーマ皮下移植モデルを用いてmTORシグナル抑制剤（PP242）およびグルグルタミナーゼ阻害剤の併用効果を確認した。腫瘍サイズの測定を行い、腫瘍を取り出し後は免疫組織染色で細胞死（アポトーシス）が効果的に誘導されていることを確認した。
3)　さらに、取り出した腫瘍を用いたガスクロマトグラフィー／質量分析計(GC/MS)によるメタボローム解析ではクエン酸回路内の代謝物を中心に評価を行い、効果的な代謝抑制を確認した。
4)　また、体重測定や運動機能測定を行い、重篤な副作用のないことを確認した。また脳だけでなく、肝臓や腎臓の切片を作成し、明らかな変化のないことを確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Radiographic occult cerebellar germinoma presenting with progressive ataxia and cranial nerve palsy (2016)
  • 著者名/発表者名: Minami N, Tanaka K, Kimura H, Hirose T, Mori T, Maeyama M, Sekiya H, Uenaka T, Nakamizo S, Nagashima H, Mizukawa K, Itoh T, Sasayama T, Kohmura E
  • 雑誌名: BMC Neurol. 巻: 16(1) ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12883-015-0516-9.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recurrent mutations of CD79B and MYD88 are the hallmark of primary central nervous system lymphomas (2016)
  • 著者名/発表者名: 40.Nakamura T, Tateishi K, Niwa T, Matsushita Y, Tamura K, Kinoshita M, Tanaka K, Fukushima S, Takami H, Arita H, Kubo A, Shuto T, Ohno M, Miyakita Y, Kocialkowski S, Sasayama T, Hashimoto N, Maehara T, Shibui S, Ushijima T, Kawahara N, Narita Y, Ichimura K
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol. 巻: 42(3) ページ: 279-90
  • DOI: 10.1111/nan.12259.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic value of glutamate with 2-hydroxyglutarate in magnetic resonance spectroscopy for IDH1 mutant glioma (2016)
  • 著者名/発表者名: 41.Nagashima H, Tanaka K, Sasayama T, Irino Y, Sato N, Takeuchi Y, Kyotani K, Mukasa A, Mizukawa K, Sakata J, Yamamoto Y, Hosoda K, Itoh T, Sasaki R, Kohmura E
  • 雑誌名: Neuro Oncol. 巻: 18(11) ページ: 1559-1568
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rapid tumor growth with glial differentiation of central neurocytoma after stereotactic radiosurgery (2016)
  • 著者名/発表者名: 42.Tanaka H, Sasayama T, Yamashita H, Hara Y, Hayashi S, Yamamoto Y, Fujita Y, Okino T, Mizowaki T, Yamaguchi Y, Tanaka K, Kohmura E
  • 雑誌名: J Clin Neurosci. 巻: 31 ページ: 188-92
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2016.01.036.
  • 査読あり
• [雑誌論文] [Association of Deep Venous Thrombosis with D-dimer Values in Patients with Hemorrhagic Stroke] (2016)
  • 著者名/発表者名: 43.Arai A, Koyama J, Imahori T, Shiomi R, Iwahashi H, Tanaka K, Kohmura E
  • 雑誌名: No Shinkei Geka. 巻: 44(12) ページ: 1019-1023
  • 査読あり
• [学会発表] IDH遺伝子変異グリオーマのグルタミン代謝機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛、篠山隆司、長嶋宏明、佐藤直子、入野康宏、甲村英二
  • 学会等名: 第34回日本脳腫瘍学会
  • 発表場所: 山梨
  • 年月日: 2016-12-04 – 2016-12-06
• [学会発表] Detection of glutamate with 2-hydroxyglutarate in magnetic resonance spectroscopy for diagnosing IDH1 mutant glioma (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Nagashima H, Sasayama T, Satoh N, Irino Y, Kohmura E
  • 学会等名: EANO 2016 meeting
  • 発表場所: Mannheim, GERMANY
  • 年月日: 2016-10-12 – 2016-10-16
  • 国際学会
• [学会発表] 悪性グリオーマのグルタミン代謝機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛、篠山隆司、長嶋宏明、佐藤直子、入野康宏、甲村英二
  • 学会等名: 第75回日本脳神経外科学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-29 – 2016-10-01
• [学会発表] Detection of IDH1 mutations in vivo by magnetic resonance spectroscopy of glutamate and 2-hydroxyglutarate in human brain gliomas (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Nagashima H, Sasayama T, Satoh N, Irino Y, Kyotani K, Kohmura E
  • 学会等名: The 21st International Conference on Brain Tumor Research and Therapy
  • 発表場所: Bankoku Shinryokan, Okinawa
  • 年月日: 2016-04-10 – 2016-04-13
  • 国際学会