研究課題
メチル化DNA結合タンパクMBD1はDNA結合モチーフであるCXXCドメインが3つ含まれ、選択的スプライシングによりこのドメインを1つ欠くアイソフォーム (ΔCXXC-3) を作り出している。脳腫瘍細胞株ではΔCXXC-3が多く発現し、正常組織では野生型 (CXXC-3) が多く発現している。前年までの本課題の研究により、脳腫瘍細胞においてCXXC-3は一定レベルで発現し、ΔCXXC-3の発現が亢進していることを明らかにしていた。この結果から、ΔCXXC-3が腫瘍特異的に発現していることが脳腫瘍のがん形質において重要である可能性が考えられたので、ΔCXXC-3を特異的に阻害することを試みた。ΔCXXC-3を特異的に阻害するためにこのアイソフォームに特異的なスプライシングジャンクションの部位にsiRNAを設計した。膠芽腫細胞株におけるΔCXXC-3のノックダウンは、タンパクレベルで確認され、細胞増殖の抑制効果を示した。また、膠芽腫細胞株のΔCXXC-3を過剰発現した細胞を樹立し、ヌードマウス皮下への移植により腫瘍形成を試みたが、造腫瘍性の亢進は観察されなかった。これらのことから、膠芽腫細胞におけるΔCXXC-3の発現量は細胞増殖や腫瘍形成を支持するに十分であり、これを抑制することで抗腫瘍効果が得られることが分かった。CXXC-3の過剰発現が細胞増殖を抑制すること併せて考えるとΔCXXC-3はCXXC-3に対して優性阻害効果を示し、細胞の不死化に寄与している可能性が考えられる。また、この成果を遺伝子治療法の開発に活用するためにsiRNAをin vivoでデリバリーするナノパーティクルによるシステムを構築した。
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