| 研究課題/領域番号 |
26462188
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
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研究代表者 |
中瀬 裕之 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (10217739)
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| 研究分担者 |
本山 靖 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (30405386)
松田 良介 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (60453164)
田村 健太郎 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (00423913)
竹島 靖浩 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (60510203)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | glioblastoma / ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ / temozolomide / γδT cell / premature senescence |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、「膠芽腫に対する標準治療であるtemozolomide(TMZ)の抗腫瘍効果を増強する有害事象の少ない新規併用療法の開発」である。これまでTMZ単独投与では耐性株の ① T98G (p53 mutant)、② U138MG (p53 mutant)、③ LN18 (p53 mutant)④ U251MG (p53 mutant)と感受性株 ⑤ A172 (p53 wild)、⑥ U87MG (p53 wild)の6種類の膠芽腫細胞株に対して、histone deacetylase (HDAC) 阻害作用を有するバルプロ酸ナトリウム（VAL）の併用は細胞増殖抑制と形態変化を誘導し、レベチラセタム（LEV）の単独投与ではＡ172細胞に対してのみ増殖抑制効果が認められ、TMZとLEVを併用するとTMZ耐性株でもpremature senescenceを相乗的に誘導することを見出した。
また、薬剤感受性に関与する多数の遺伝子変異を網羅的に検索したところ、これらの併用による相乗・相加効果はTMZの感受性に深く関与するMGMTの発現やp53変異などの背景に関わらず、抗腫瘍効果が増強されることが判明した。
これらの結果はin vivo の予備実験として超免疫不全NOG mouseにU87MG を皮下移植したモデルでも同様の腫瘍増殖抑制効果が得られた。
更に、実臨床に応用するために、手術摘出標本（GBM 47例)における薬剤感受性遺伝子を網羅的に検索し、後ろ向きにTMZとVALあるいはLEV併用症例では遺伝子背景に関わらず有意に生存期間が延長することも見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
予定した遺伝子背景の異なる6株の膠芽腫細胞で、TMZ単剤あるいはLEV、VAL、γδT細胞、カルニチン（CAR)、レスベラトロール(RES)、ミノドロン酸（MDA）およびメトホルミン(MT)との併用による抗腫瘍効果をMTT dye assay、細胞傷害活性試験、premature senescenceの関与および mitotic catastrophe の検出を行った。
特に、TMZとLEVあるいは VAL との併用による抗腫瘍効果の解析は詳細に行うことができ、論文投稿中である。
更に、MDA および MTに関してもTMZとの併用効果は主にアポトーシス誘導効果であることも見出し、論文投稿準備に至っている。
in vivo の実験として超免疫不全NOG mouseへの膠芽腫細胞皮下移植モデルにおいても、TMZとLEV、VAL、γδT細胞、MDA および MTとの併用効果を検索中である。
遺伝子変異の検索が可能であった膠芽腫手術摘出標本（合計62例）に関しても後ろ向きに遺伝子変異と生存期間を検討中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
膠芽腫細胞株におけるTMZとLEV、VAL、γδT細胞、MDAおよびMTとの併用療法は特定の遺伝子変異に関わらず抗腫瘍効果を得られることが期待できることから、in vivo でも同様の効果が得られるかを特に細胞株脳内移植モデルを用いて確認する。
現段階では、in vitro、in vivo あるいは後ろ向きの探索臨床研究から得られた安全で実用的なTMZとの併用薬はVALまたはLEVと考えられるが、in vivoと後ろ向きの臨床研究の結果の精度を上げて、最も安全性と抗腫瘍効果が高く実用的な薬剤を同定し、TMZとの併用療法として臨床応用すべく、学内倫理委員会に申し入れ臨床試験の申請・登録を行う。
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