| 研究課題/領域番号 |
26462192
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| 研究機関 | 大阪医科大学 |
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研究代表者 |
川端 信司 大阪医科大学, 医学部, 講師 (20340549)
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| 研究分担者 |
平松 亮 大阪医科大学, 医学部, 助教 (40609707)
古瀬 元雅 大阪医科大学, 医学部, 講師 (70340560)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 悪性神経膠腫 / 放射線治療 / ホウ素化合物 / 中性子捕捉療法 / コウジ酸 |
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| 研究実績の概要 |
ホウ素中性子捕捉療法（boron neutron capture therapy; BNCT）は、極めて殺細胞効果の高いα粒子を用いて生物学的に腫瘍細胞を選択的に治療し得るため、正常組織に浸潤性に発育する悪性脳腫瘍の克服が期待されている。BNCTの治療効果はホウ素化合物の種類・投与方法および化合物の分布特性などによって大きく左右される。現在までに臨床試験に用いられてきたホウ素化合物（BSH, BPA）では、ある程度の治療効果が示されたが十分とは言えない。中性子源が原子炉から加速器へと移行し、次世代のBNCTではホウ素化合物の改良こそ大きな伸びしろと魅力といえる。本研究では、腫瘍指向性新規ホウ素キャリアーとして開発した“ホウ素クラスター修飾コウジ酸（KA-BSH）”の有用性に関し検討し、臨床応用への可能性を探る。
国内研究協力者らとともに、BNCT用新規ホウ素化合物として数種の腫瘍指向性新規ホウ素化合物（コウジ酸‐BSHおよびその類縁）を作成した。これらの薬剤を用いて悪性神経膠腫の培養細胞に対し、in vitroでの集積について確認・スクリーニングを実施し、KA-BSHを用いて腫瘍細胞への集積特性について確認した。またBNCTでの治療効果は、集積薬剤の絶対量のみならず細胞内・外の局在にも左右されるため、抗BSH抗体による免疫染色を用いてその局在を検討し、新規化合物での優れた細胞内集積が確認できている。また脳腫瘍モデルラットを用い、KA-BSHを中心とした候補薬剤の全身投与を実施し、薬剤分布を検討したところ、静脈内投与での脳腫瘍への集積絶対量はやや不十分であるが、正常脳に対する集積比は良好であった。また、当初計画通りCEDによる投薬では、腫瘍への非常に高い集積が認められた。本薬剤は悪性神経膠腫にたいするBNCTの治療成績向上をもたらす可能性が高いと判断し、本研究で示した至適投与条件での中性子照射実験による生存期間延長効果を確認する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
安定した生存期間を示すF98グリオーマ移植担脳腫瘍モデルラットを用い、新規ホウ素化合物の投与後生体内分布を測定した。本モデル動物に対して、静脈内全身投与（iv）および局所投薬手法であるCEDを用い、コウジ酸‐BSH（KA-BSH）および関連候補ホウ素薬剤を投与した後に経時的な組織内ホウ素濃度を測定した。組織内ホウ素濃度はICP-AESを用いて腫瘍および腫瘍側脳、対側脳など組織別に行った。これらの実験によりKA‐BSHのivおよびCED投与時の薬物動態を測定し、至適投与条件の絞り込みを行った。またこれらの化合物において、ivおよびCEDにより新規化合物投与後脳を摘出し、正常脳における化合物の分布を確認した。研究用中性子源の稼働休止状態が続き、動物モデルに対する中性子照射実験は28年度に実施予定とし、これに対する準備、条件設定は完了した。
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| 今後の研究の推進方策 |
BNCTにおける理想的な腫瘍指向性ホウ素薬剤として新規開発した“ホウ素クラスター修飾コウジ酸”の有用性に関し検討し、臨床応用への可能性を探るため、以下の研究計画・方法を立案した。①候補となる新規化合物の腫瘍細胞への集積性、②中性子照射による殺腫瘍細胞効果の確認、③動物モデルを用いた薬物動態および最適な投与方法・照射条件の探索、④動物モデルを用いた中性子照射による安全性および治療効果の確認。これらの研究を通じて、BNCT用の新規ホウ素化合物としてホウ素クラスター修飾コウジ酸の有用性に関し詳細な検討を加える。
また本研究では、脳腫瘍治療の障壁であるBBBの問題を克服するために新規の薬剤投与手法であるConvection enhanced delivery (CED)を用い、動物モデルに対するホウ素クラスター修飾コウジ酸の投与も予定している。これにより最適な化合物投与条件を確定し、中性子照射実験を行い臨床応用について最終的な検討に入る。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
27年度予定予算の一部は、新規ホウ素化合物（KA‐BSHおよびその関連薬剤）の脳腫瘍モデルラットを用いた中性子照射による生存期間延長効果・抗腫瘍効果の組織学的研究に使用予定であったが、研究用中性子源の稼働に遅れが生じていたことから、平成28年度に使用を予定し準備が完了している。
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| 次年度使用額の使用計画 |
新規ホウ素化合物（KA-BSH）生合成およびその他の薬剤を含めた候補化合物の絞り込みは完了している。27年度予定であった脳腫瘍モデルラットおよび正常ラットを用いた中性子照射実験による抗腫瘍効果の確認および正常組織への影響に関する検討を実施するため準備を整える。薬剤生合成の遅延に関しては解消済みであり、27年度に予定していた研究計画の一部は28年度内に遂行し、次年度使用額と平成28年度の研究費をあわせて当初の研究計画通りに使用する予定である。
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