研究課題
骨肉腫細胞による血管新生を抑制することは，直接的な抗腫瘍効果に加えて，血行性遠隔転移も抑制できると考える．本研究の目的は，ラパマイシン標的蛋白質(mTOR)阻害剤とヒストン脱アセチル化阻害剤(VPA)の併用による，血管新生抑制因子の一つである血管内皮細胞成長抑制因子(VEGI)と，そのレセプターであるdeath receptor3(DR3)を介した腫瘍血管新生阻害によるヒト骨肉腫の転移を抑制することである．mTOR阻害剤とVPAの併用は，骨肉腫細胞株のVEGIおよびDR3発現を増加させ，VEGI強発現ヒト骨肉腫細胞株では有意に細胞死を誘導した．またこれらの薬剤は，相乗的に細胞死を誘導した．腫瘍産生VEGIはDR3を介する血管内皮細胞のapoptosisによる新生血管形成抑制が認められた．また，VEGF-Aと直接複合体を形成することによって，血管形成抑制作用を有している可能性が示唆された．更に，新規血管新生抑制候補因子を検索する目的で，ヒト骨肉腫細胞株における血管新生因子，内因性血管抑制因子とその受容体の発現を，リアルタイムPCRアレーを用いて網羅的に検索した結果，数種の血管新生因子および内因性血管抑制因子とその受容体の増減を認めた．これらの新規候補因子は，ヒストン脱アセチル化阻害剤(HDACI)またはmTOR阻害剤の作用によって増減する事を確認した．以上より，mTOR阻害剤とVPAの併用は，VEGI/DR3を介した直接的腫瘍増殖抑制効果，及び間接的腫瘍新生血管形成を抑制することが示唆された．mTOR阻害剤およびVPAの作用は，悪性腫瘍におけるepigeneticな異常を改善し，腫瘍血管新生を抑制する事が示された．
すべて 2018 2017
すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)
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