変形性関節症への臨床応用を目指したＴａｃｅシグナルの網羅的機能解析

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26462285
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 乾 洋 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60583119)
• 研究分担者: 齋藤 琢 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30456107) ; 篠田 裕介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80456110)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 整形外科学 / 関節病学

研究実績の概要

TNF-alpha converting enzyme (Tace) は別称a disintegrin and metallopeptidase domain 17 （Adam17)としても知られ、膜貫通型酵素の一つであり、複数のシグナル経路の活性化に関与する。本研究では、Taceが変形性関節症の発症においてどのような作用を有するかを調べ、その阻害剤が変形性関節症の治療や予防に有用かを検討してきた。Taceを軟骨系細胞株であるATDC5に強制発現させたところ、Taceは、軟骨基質の主成分2型コラーゲンの分解酵素であるmatrix metallopeptidase 13　（MMP-13)など、軟骨異化作用を有する分子群の発現を強く誘導した。またTaceの抑制は、これらの異化分子の発現を抑制する傾向があった。タモキシフェン誘導性の軟骨細胞特異的CreマウスとTace-floxマウスを交配させ、骨格成長後にタモキシフェンを投与して関節軟骨でのみTaceをノックアウトさせ、内側半月板と内側側副靭帯を切除して変形性関節症を誘発したところ、Taceのノックアウトマウスでは有意に軟骨変性が抑制された。TaceのノックアウトによってMMP-13などの軟骨異化分子の発現も抑制されていたが、当初下流シグナルと考えていたNotchシグナルの変動は少なく、これらの作用はEGFシグナルやTNF-alphaを介して起きているのではないかと考え、現在も実験を続けている。またドラッグスクリーニングによって2種類の化合物がTace抑制作用を有することが分かり、野生型マウスの変形性関節症モデルの膝に定期的に注射する実験を行い、現在結果を解析している。

研究成果

• [雑誌論文] Different Regulation of Limb Development by p63 Transcript Variants. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawata M, Taniguchi Y, Mori D, Yano F, Ohba S, Chung UI, Shimogori T, Mills SS, Tanaka S, and Saito T
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 12 ページ: e0174122
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0174122.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of Chondrocyte Survival in Mouse Articular Cartilage by p63 (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Y, Kawata M, Chang SH, Mori D, Okada K, Kobayashi H, Sugita S, Hosaka Y, Inui H, Taketomi S, Yano F, Ikeda T, Akiyama H, Mills AA, Chung UI, Tanaka S, Kawaguchi H, and Saito T
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 69 ページ: 598-609
  • DOI: 10.1002/art.39976.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Twice cutting method reduces tibial cutting error in unicompartmental knee arthroplasty (2016)
  • 著者名/発表者名: Inui H, Taketomi S, Yamagami R, Sanada T, Tanaka S.
  • 雑誌名: The Knee 巻: 13 ページ: 173-176
  • DOI: 10.1016/j.knee.2014.11.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impingement of the mobile bearing on the lateral wall of the tibial tray in unicompartmental knee arthroplasty. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inui H, Taketomi S, Yamagami R, Tahara K, Shirakawa N, Sanada T, Tanaka S.
  • 雑誌名: J Arthroplasty 巻: 31 ページ: 1459-1464
  • DOI: 10.1016/j.arth.2015.12.047.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Snapping pes syndrome after unicompartmental knee arthroplasty. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inui H, Taketomi S, Yamagami R, Tahara K, Tanaka S.
  • 雑誌名: Knee Surgery and Related Research 巻: 28 ページ: 172-175
  • DOI: 10.5792/ksrr.2016.28.2.172.
  • 査読あり
• [学会発表] 過剰な力学的ストレス負荷による関節軟骨変性の分子メカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 齋藤琢
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of Articular Cartilage Homeostasis and Osteoarthritis Development by the NF-kappaB signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taku Saito
  • 学会等名: 2016 Cold Spring Harbor Asia Conference on Bone & Cartilage
  • 発表場所: Suzhou, China
  • 年月日: 2016-10-26
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Perspective of disease-modifying osteoarthritis drugs (2016)
  • 著者名/発表者名: Taku Saito
  • 学会等名: 第3回アジア太平洋骨代謝学会議
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-07-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 東京大学医学部整形外科
  • URL: http://www.u-tokyo-ortho.jp/