関節リウマチに対する抗RANKL抗体と炎症性サイトカイン阻害薬併用療法の治療効果

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26462290
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 小嶋 俊久 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (70378032)
• 研究分担者: 石黒 直樹 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20212871) ; 高橋 伸典 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (20570196) ; 舟橋 康治 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (80566977)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 臨床 / 関節リウマチ / 骨代謝 / 生物学的製剤

研究実績の概要

新たな骨粗鬆症治療薬として、破骨細胞の形成・活性化に関わるタンパク質RANKLを標的とする生物学的製剤（抗RANKL抗体、デノスマブ）が製造承認された。本剤と炎症性サイトカインを標的とした生物学的製剤との併用(Double-bio療法)は、関節リウマチ（RA）に合併する骨粗鬆症治療の切り札となりうるか。本研究では、協力医療施設におけるデノスマブ使用RA患者を全例登録し、臨床経過を疫学的に分析するマクロな視点と、患者生体試料の免疫組織学、生化学的検証によるミクロな視点から、抗RANKL抗体と従来の生物学的製剤とを併用したDouble-bio療法により得られる実臨床上の効果と安全性を検証することとした。本年度は、既に行っているTsurumai Biologics Communication Registry(TBCR)から、リウマチ患者における炎症サイトカインを標的とした生物学的製剤の効果を検討するとともに、このrigistryの協力体制の上にデノスマブ使用患者登録システムを構築しデータ収集を開始した。53例が登録され、RAに対する生物学的製剤は18例（34%)に使用されていた。腰椎、および大腿骨近位BMDはそれぞれ、3.9%, 3.1%有意に増加した。生物学的製剤の併用の有無でdenosumabの効果に有意な差は認めなかった。ステロイド非併用群では併用群に比して有意に骨形成マーカーの低下率が高かった。今後症例を増やし、生物学的製剤の標的の相違（TNF, IL-6, Tリンパ球活性調節）などさらに詳細に検討する予定である。また、ミクロ的な関節局所におけるサンプルからの検討については、本年度の予定通り、名古屋大学倫理委員会での審査がほぼ終わり、サンプルの収集が開始されることとなっている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度、デノスマブ使用患者の登録と、半年のまでの治療効果について解析が進んだ。
これまでの関節リウマチ治療についてのコホート研究における協力体制から、順調に登録が進んでいる。人工関節置換術時に得られるサンプルを用いる検討については、本年度予定は研究体制の確立である。名古屋大学倫理委員会の審査がほぼ終了した。来年度から、順次サンプルの収集、および解析が可能である。

今後の研究の推進方策

当初の計画通り、症例の登録、経過の追跡、データの収集を確実に進める予定である。手術時サンプルについても参加施設の手術実績から、月に4-5例づつ集積可能と考えているので、目標症例数もおおむね達成できると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Importance of methotrexate therapy concomitant with tocilizumab treatment in achieving better clinical outcomes for rheumatoid arthritis patients with high disease activity: an observational cohort study (2015)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Yabe Y, Kaneko A, Takahashi N, Funahashi K, Kato D, Hanabayashi M, Asai S, Hirabara S, Asai N, Hirano Y, Hayashi M, Miyake H, Kojima M, Ishiguro N.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 54 ページ: 113-120
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keu302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug retention rates of second biologic agents after switching from tumor necrosis factor inhibitors for rheumatoid arthritis in Japanese patients on low-dose methotrexate or without methotrexate (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayakawa T, Kojima T, Takahashi N, Hayashi M, Yabe Y, Kaneko A, Shioura T, Saito K, Hirano Y, Kanayama Y, Miyake H, Asai N, Funahashi K, Hirabara S, Hanabayashi M, Asai S, Ishiguro N.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 25 ページ: 251-256
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.953668
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longterm retention rate and risk factor for discontinuation due to insufficient efficacy and adverse events in Japanese patients with rheumatoid arthritis receiving etanercept therapy (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsubara H, Kojima T, Kaneko A, Hirano Y, Ishikawa H, Hattori Y, Miyake H, Oguchi T, Takagi H, Yabe Y, Kato T, Ito T, Fukaya N, Kanayama Y, Shioura T, Hayashi M, Fujibayashi T, Takahashi N, Funahashi K, Kato D, Hanabayashi M, Terabe K, Ishiguro N.
  • 雑誌名: J Rheumatol 巻: 41 ページ: 1583-9
  • DOI: 10.3899/jrheum.130901
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical efficacy of abatacept, tocilizumab, and etanercept in Japanese rheumatoid arthritis patients with inadequate response to anti-TNF monoclonal antibodies (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirabara S, Takahashi N, Fukaya N, Miyake H, Yabe Y, Kaneko A, Ito T, Oguchi T, Kida D, Hirano Y, Fujibayashi T, Sugiura F, Hayashi M, Funahashi K, Hanabayashi M, Asai S, Ishiguro N, Kojima T.
  • 雑誌名: Clin Rheumatol 巻: 33 ページ: 1247-54
  • DOI: 10.1007/s10067-014-2711-2
  • 査読あり
• [学会発表] 関節リウマチの骨粗鬆症に対するデノスマブの早期効果‐多施設研究TBCR-BONE より‐ (2015)
  • 著者名/発表者名: 平野 裕司, 金山 康秀, 浅井 秀司, 平原 慎也, 小嶋 俊久, 石黒 直樹
  • 学会等名: 第59回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市：名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-25
• [学会発表] Improving of safety in treatment with biologics during first seven-years experience; Long-term results from observational cohort study of clinical paractice using multicenter registry in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Kojima, N. Takahashi, K. Funahashi, Atsushi Kaneko, Yuji Hirano, Yuichiro Yabe,Yasuhide Kanayama,S. Asai, Y. Yoshioka, K. Terabe, T. Takemoto, N. Asai, N. Ishiguro
  • 学会等名: American College of Rheumatology
  • 発表場所: Boston,USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] EFFICACY OF DAILY TERIPARATIDE FOR TWO YEARS ON OSTEOPOROSIS IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS - IS IT APPROPREATE TO COMBINE DAILY TERIPARATIDE AND BIOLOGICAL AGENTS? (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Hirano, Y. Oishi, G. Takemoto, T. Okada, T. Kojima, N. Ishiguro.
  • 学会等名: EULAR
  • 発表場所: Paris,France
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-14
• [学会発表] IMPORTANCE OF CONCOMITANT METHOTREXATE WITH TOCILIZUMAB AND ASSESSMENT OF STRUCTUAL DAMAGE FOR ACHIEVING BETTER CLINICAL OUTCOMES FOR RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS WITH HIGH DISEASE ACTIVITY:AN OBSERVATIONAL COHORT STUDY (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Kojima, N. Takahashi, K. Funahashi, S. Asai, S. Hirabara, M. Hanabayashi, Y. Yoshioka, Y. Yabe, N. Ishiguro, On behalf of Tsurumai Biologics Communication Registry (TBCR)
  • 学会等名: EULAR
  • 発表場所: Paris,France
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-14