関節リウマチに対する抗RANKL抗体と炎症性サイトカイン阻害薬併用療法の治療効果

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26462290
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 小嶋 俊久 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (70378032)
• 研究分担者: 石黒 直樹 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20212871) ; 高橋 伸典 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (20570196) ; 舟橋 康治 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (80566977)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: rheumatoid arthritis / biologics / osteoporosis / denosumab / toll like receptor

研究実績の概要

本研究課題は、特に骨吸収に深く関与する分子RANKLに対する抗体denosumabの効果に注目し、関節リウマチ(RA)における骨代謝、およびこれに関わる因子を解明することを目的としている。また、関節リウマチ治療に関わる生物学的製剤(RA-Bio)との併用効果もすることとしている。本年度は１．Denosumab使用患者の観察研究(TBCR-Bone)、2.RA患者滑膜の培養系から、自然免疫toll-like receptor(TLR)とRANKL制御に関わりについての検討とRA手術患者から検体採取をすすめた。１．について53名の登録患者の6ヶ月までの効果（骨代謝マーカー、骨密度、骨折発生）と16名については12ヶ月の効果を検討した。骨密度の改善、骨代謝マーカーの抑制が確認された。RA-Bio使用による影響は見られなかった。本課題にとってRA-Bio自体の効果検証も必須である。本年度は、同時に行っている多施設観察研究(TBCR)により、検証を行い、有害事象の発生について、治療の継続に関わる骨折の頻度は極めて低いことがわかり、有害事象による治療中止も治療経験にともなって減少していることも確認された。またRA-Bioの変更による効果について検証を行い報告した。２については、RA滑膜においてはTRL-4を介したRANKLの発現が確認され、これは、関節における細胞外マトリクスの主要構成成分であるヒアルロン酸添加により、抑制されることがわかった(Plos One in press)。検体採取については6例の患者から同意を得て手術時に、骨軟骨、滑膜、関節液の採取をおこなった。引き続き１．については患者登録と観察の継続を行い、２については、採取骨軟骨、滑膜の病理組織的（免疫染色を含めた）検討および関節液での各種サイトカイン、骨、軟骨代謝マーカーの測定を行う予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

マクロ的観察研究については6ヶ月の結果報告がされ、観察を継続し1年の効果も検証されつつある状態である。また、RA患者の骨代謝を考えるうえで基本となるRA自体の治療についても、その実態について検証することができた。ミクロ的検討についても、培養系をもちいた実験において一定の結果をまとめ報告することができた。　やや登録症例数、検体採取が少なめであるが、順次進展していると判断している。大きな問題はないと考えている。

今後の研究の推進方策

Denosumabの効果については1年間の効果の検証が行われる予定である。症例数ももう少し増やすことが可能と考えている。RA患者の骨代謝を検討するうえでステロイドの使用は大きなポイントである。治療におけるステロイドの使用の意義についても検討する予定である。サンプル収集について、若干遅れているので、協力施設を一つ増やすこととした。倫理委員会にも計画変更届けをおこなった。解析については、計画に従い、病理組織的評価は順次おこない、関節液における各種サイトカイン等の測定を行い、相互の関連を検討していく。

次年度使用額が生じた理由

サンプルの収集の遅れに伴い、今年度予定のサイトカイン等の測定が実施されなかったため。

次年度使用額の使用計画

サンプルは収集されており、28年度に測定を行うため、順次使用される予定である。

研究成果

• [雑誌論文] mproved safety of biologic therapy for rheumatoid arthritis over the 8-year period since implementation in Japan: long-term results from a multicenter observational cohort study (2016)
  • 著者名/発表者名: Kojima, T., Takahashi, N., Funahashi, K., Asai, S., Terabe, K., Kaneko, A., Hirano, Y., Hayashi, M., Miyake, H., Oguchi, T., Takagi, H., Kanayama, Y., Yabe, Y., Watanabe, T., Fujibayashi, T., Shioura, T., Ito, T., Yoshioka, Y., Ishikawa, H., Asai, N., Takemoto, T., Kojima, M., Ishiguro, N.
  • 雑誌名: Clinical Rheumatology 巻: 35 ページ: 863-71
  • DOI: 10.1007/s10067-016-3201-5
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Predictive factors for achieving low disease activity at 52 weeks after switching from tumor necrosis factor inhibitors to abatacept: results from a multicenter observational cohort study of Japanese patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Kojima, T., Takahashi, N., Kaneko, A., Kida, D., Hirano, Y., Fujibayashi, T., Yabe, Y., Takagi, H., Oguchi, T., Miyake, H., Kato, T., Watanabe, T., Hayashi, M., Shioura, T., Kanayama, Y., Funahashi, K., Asai, S., Yoshioka, Y., Terabe, K., Takemoto, T., Asai, N., Ishiguro, N.
  • 雑誌名: Clinical Rheumatology 巻: 35 ページ: 219-25
  • DOI: 10.1007/s10067-015-3135-3
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Hyaluronan Inhibits TLR-4 Dependent RANKL Expression in Human Rheumatoid Arthritis Synovial Fibroblast (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Takahashi N, Ishiguro N, Kojima T
  • 学会等名: 第29回日本軟骨代謝学
  • 発表場所: 広島大学（広島県広島市）
  • 年月日: 2016-02-19 – 2016-02-20
• [学会発表] Predictive Factors for Achieving Low Disease Activity at 52 Weeks after Switching from Tumor Necrosis Factor Inhibitors to Abatacept: Results from a Multicenter Observational Cohort Study of Japanese Patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Kojima T , Takahashi N, Kaneko A, Kida D, Hirano Y, Fujibayashi T, Yabe Y, Takagi H, Oguchi T, Miyake H, Kato T, Watanabe T, Hayashi M, Shioura T, Kanayama Y, Funahashi K, Asai S, Yoshioka Y, Terabe K, Takemoto T, Asai N, Ishiguro N
  • 学会等名: ACR 2015
  • 発表場所: San Francisco, CA, U.S.A.
  • 年月日: 2015-11-06 – 2015-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] THE SHORT-TERM EFFICACY OF DENOSUMAB IN OSTEOPOROSIS IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS FROM A JAPANESE MULTICENTER REGISTRY (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirano Y, Kanayama Y, Hirabara S, Asai S, Takahashi N, Ito T, Ishiguro N, Kojima T
  • 学会等名: ASBMR2015 Annual Meeting
  • 発表場所: Seattle, WA, U.S.A.
  • 年月日: 2015-10-09 – 2015-10-12
  • 国際学会
• [学会発表] 関節リウマチの骨粗鬆症に対するデノスマブの短期臨床成績～TBCR-BONEより～Tsurumai Biologics Communication Registry-BONE (TBCR-BONE) (2015)
  • 著者名/発表者名: 平野裕司 金山康秀 浅井秀司 高橋伸典 石黒直樹 小嶋俊久
  • 学会等名: 第17回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島県広島市）
  • 年月日: 2015-09-17 – 2015-09-19
• [学会発表] Importance of both disease activity at 12 weeks and clinical response up to 12 weeks to predict achievement of low disease activity at 52 weeks during abatacept treatment in biologics-switching patients with rheumatoid arthritis: a multicenter observational cohort study in Japan (2015)
  • 著者名/発表者名: Kojima T , Takahashi N, Kaneko A, Kida D, Hirano Y, Fujibayashi T, Yabe Y, Takagi H, Oguchi T, Miyake H, Kato T, Watanabe T, Hayashi M, Shioura T, Kanayama Y, Funahashi K, Asai S, Yoshioka Y, Terabe K, Takemoto T, Asai N, Ishiguro N
  • 学会等名: EULAR 2015
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2015-06-10 – 2015-06-13
  • 国際学会
• [学会発表] HYALURONAN INHIBITS TLR-4 DEPENDENT RANKL EXPRESSION IN HUMAN RHEUMATOID ARTHRITIS SYNOVIAL FIBROBLASTS (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Takahashi N, Ishiguro N, Kojima T
  • 学会等名: ISHAS HA 2015 Conference
  • 発表場所: Firenze, Italy
  • 年月日: 2015-06-07 – 2015-06-11
  • 国際学会
• [学会発表] 関節リウマチの骨粗鬆症に対するデノスマブの早期効果 -多施設研究TBCR-BONEより- (2015)
  • 著者名/発表者名: 平野裕司 金山康秀 浅井秀司 平原慎也 小嶋俊久 石黒直樹
  • 学会等名: 第59回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-25