| 研究課題/領域番号 |
26462333
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| 研究機関 | 富山大学 |
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研究代表者 |
廣田 弘毅 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 准教授 (30218854)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 統合失調症 / 扁桃体海馬スライス / 静脈麻酔薬 / チオペンタール / ラット / 驚愕反応 |
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| 研究実績の概要 |
統合失調症の発症機序として、海馬/扁桃体の連携不全が示唆されている。今回我々は、統合失調症モデルラットから摘出した海馬/扁桃体スライス標本を用い、統合失調症による全身麻酔作用修飾機序を検討した。《統合失調症モデルラットの作製》４週齢の雄性ウィスターラットに２週間にわたって連日、methylazoxymethanol acetate（MAM）を腹腔内投与した（1mg/kg）。この時期のMAM投与は海馬/扁桃体の神経新生を抑制し、10週齢以降に統合失調症を発症させる。統合失調症の発症は、驚愕反応装置（ニューロサイエンス、東京）を用いたPre-Pulse Inhibition（PPI）の抑制効果により確認した（SZ群）。対照ラットには生理食塩水を同様に投与し、PPIが正常であることを確認した（C群）。《脳スライス実験》ラットを麻酔した後、脳を摘出し海馬/扁桃体スライスを作製した。海馬放線状層を電気刺激することにより，海馬CA1錐体細胞の集合電位（PS）を誘発した．また刺激電極を扁桃体海馬野（AH）に置き，扁桃体からの入力をシミュレートした．統計学的検定は，2-way ANOVAを用いた．《結果》海馬CA1を高濃度のチオペンタール（0.1 mM）で前処置し，PSをほぼ完全に
抑制した．AHにトレイン刺激（200Hz, 5s）を与えると，Train-Induced Disinhibition（TID）によりPSはチオペンタール投与前値に回復する（２）．TID後に再びPSが抑制されるまでの時間経過を解析した結果，SZ群ではC群に比較してTIDが有意（P=0.0001, n=3）に遷延していた．《結語》TIDの遷延は、海馬シナプス伝達の過剰興奮をきたす。統合失調症におけるTIDの遷延は，静脈麻酔覚醒後の興奮やせん妄に関与する可能性が示唆された．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Methylazoxymethanol acetate（MAM）による統合失調症モデルラットの作製に成功した．さらに，このモデルラットから摘出した扁桃体海馬スライスにおける全身麻酔薬の作用を検討できた．
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| 今後の研究の推進方策 |
静脈麻酔薬が海馬シナプス伝達の過剰興奮をきたすメカニズムを電気生理学的に解明する．
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当該年度は，資料収集およびデータ解析を中心に行ったため物品費を使用しなかった．データ解析の結果，扁桃体海馬スライスにおいて扁桃体神経核を活性化するために有用な電気生理学的方法を考案したので，次年度は神経刺激装置および神経刺激電極を購入する．
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| 備考 |
1846年ボストンのマサチューセッツ総合病院において，Mortonにより世界で初めてエーテルによる全身麻酔が施行されてから160年以上が経過したが，全身麻酔のメカニズムには依然不明な点が多い．しかしながら，近年ではパッチクランプ法や遺伝子工学などの分子生物学的手法を駆使した解析も進み，麻酔の迷宮の一端が解き明かされようとしている．麻酔薬の作用機序仮説について，我々の研究成果を中心に概説する．
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