前立腺癌間質パネルから紐解くリガンド非依存的なアンドロゲン受容体活性化分子機構

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26462408
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 杉村 芳樹 三重大学, 医学系研究科, 教授 (90179151)
• 研究分担者: 神田 英輝 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (10397507) ; 佐々木 豪 三重大学, 医学部附属病院, 医員 (20644941) [辞退] ; 白石 泰三 三重大学, 医学系研究科, 客員教授 (30162762) ; 石井 健一朗 三重大学, 医学系研究科, 助教 (90397513) ; 加藤 学 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (60626117)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 前立腺癌 / 癌関連線維芽細胞 / アンドロゲン受容体 / 前立腺特異抗原 / 前立腺癌間質標的療法

研究実績の概要

本年度は、我々が作製した独自の前立腺癌関連線維芽細胞CAFsパネルを活用して、ヒト前立腺癌由来培養細胞株とのin vivo共移植実験系を構築した。昨年度に構築したin vitro共培養実験系にて、癌患者由来線維芽細胞との共培養でリガンド非依存的なアンドロゲン受容体ARの活性化が確認されたアンドロゲン低感受性E9細胞を単独で、もしくは癌患者由来線維芽細胞pcPrF-M5とI型コラーゲン中にて混合し、免疫不全雄ヌードマウス腎被膜下に移植した。移植から２週間後にホストマウスを去勢し、１週間ごとに血中前立腺特異抗原PSA値を測定した。移植から５週間後にホストマウスを屠殺し、腫瘍重量や体積を測定した。さらにホルマリン固定後に病理組織学的解析を施行した。E9細胞単独移植群およびpcPrF-M5との混合移植群の腫瘍増殖は去勢により停止したものの、去勢前に比べて顕著に縮小することはなかった。血中PSA値は両群ともに検出限界以下に低下することはなく、特にpcPrF-M5との混合移植群では去勢下でも経時的に血中PSA値が上昇することを確認した。腫瘍内E9細胞は間質の有無に関わらず、去勢から３週間経ってもARおよびPSAを発現していた。また、神経内分泌マーカーであるNSE発現E9細胞数は去勢後に増加することを見出した。腫瘍内微小血管数は間質の有無に関わらず、去勢による影響を受けなかった。
以上の結果より、去勢抵抗性前立腺癌への進展には、①癌細胞が有するアンドロゲン感受性の強さと、②リガンド非依存的なARの活性化に関わる線維芽細胞との相互作用が重要な役割を担う可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Combination treatment with naftopidil increases the efficacy of radiotherapy in PC-3 human prostate cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto Y, Ishii K, Kanda H, Kato M, Miki M, Kajiwara S, Arima K, Shiraishi T, Sugimura Y
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00432-017-2367-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Low serum dehydroepiandrosterone examined by liquid chromatography-tandem mass spectrometry correlates with poor prognosis in hormone-naive prostate cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi Y, Uemura H, Umemoto S, Sakamaki K, Taguri M, Suzuki K, Shibata Y, Masumori N, Ichikawa T, Mizokami A, Sugimura Y, Nonomura N, Sakai H, Honma S, Harada M, Kubota Y
  • 雑誌名: Prostate 巻: 76 ページ: 376-382
  • DOI: 10.1002/pros.23129
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fibroblasts prolong serum prostate-specific antigen decline after androgen deprivation therapy in prostate cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Ishii K, Iwamoto Y, Kato M, Miki M, Kanda H, Arima K, Shiraishi T, Sugimura Y
  • 雑誌名: Laboratory Investigations 巻: 96 ページ: 338-349
  • DOI: 10.1038/labinvest.2015.136
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 前立腺癌微小環境における間質性細胞間相互作用の異常活性化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石井健一朗、加藤 学、有馬公伸、溝上 敦、白石泰三、杉村芳樹
  • 学会等名: 第75回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] A new insight of cell-cell interactions in tumor stroma of prostate cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Ishii, Takeshi Sasaki, Manabu Miki, Manabu Kato, Hideki Kanda, Kiminobu Arima, Atsushi Mizokami, Taizo Shiraishi, Yoshiki Sugimura
  • 学会等名: 第105回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-14
• [学会発表] The exploration of the order in the heterogeneity of prostate cancer-associated stroma environment (2016)
  • 著者名/発表者名: Manabu Kato, Takeshi Sasaki, Kenichiro Ishii, Manabu Miki, Kohei Nishikawa, Kiminobu Arima, Taizo Shiraishi, Neil Bhowmick, Yoshiki Sugimura
  • 学会等名: 111st American Urological Association Annual meeting
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2016-05-06 – 2016-05-10
• [学会発表] Fibroblasts prolong serum prostate-specific antigen decline after androgen deprivation therapy in prostate cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Sasaki, Kenichiro Ishii, Manabu Miki, Hideki Kanda, Kiminobu Arima, Taizo Shiraishi, Yoshiki Sugimura
  • 学会等名: 111st American Urological Association Annual meeting
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2016-05-06 – 2016-05-10
• [学会発表] A new insight of cell-cell interactions in tumor stroma of prostate cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Ishii, Takeshi Sasaki, Manabu Miki, Manabu Kato, Hideki Kanda, Kiminobu Arima, Taizo Shiraishi, Yoshiki Sugimura
  • 学会等名: 111st American Urological Association Annual meeting
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2016-05-06 – 2016-05-10
• [学会発表] 前立腺癌関連線維芽細胞の自律的増殖機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石井健一朗、佐々木 豪、三木 学、加藤 学、神田英輝、有馬公伸、溝上 敦、白石泰三、杉村芳樹
  • 学会等名: 第104回 日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-04-23 – 2016-04-25
• [学会発表] 細胞表面タンパクによる前立腺癌間質細胞の不均一性の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 加藤 学、三木 学、石井健一朗、加藤桃子、梶原進也、吉川昌希、矢﨑順二、吉尾裕子、長谷川嘉弘、神田英輝、金井優博、有馬公伸、杉村芳樹、Neil A Bhowmick
  • 学会等名: 第104回 日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-04-23 – 2016-04-25
• [学会発表] 既存医薬品のオフターゲット効果を活用した去勢抵抗性前立腺癌治療への新規アプローチ (2016)
  • 著者名/発表者名: 松岡いづみ、石井健一朗、佐々木 豪、三木 学、加藤 学、神田英輝、有馬公伸、白石泰三、杉村芳樹
  • 学会等名: 第104回 日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-04-23 – 2016-04-25
• [学会発表] 前立腺癌骨転移に対するリソホスファチジン酸(LPA)受容体拮抗薬の影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三木 学、神田英輝、石井健一朗、佐々木 豪、加藤 学、有馬公伸、白石泰三、杉村芳樹
  • 学会等名: 第104回 日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-04-23 – 2016-04-25