尿路上皮癌における抗がん剤耐性獲得下の微小環境とユビキチンシステムの解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26462429
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 田中 伸之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師(非常勤) (60445244)
• 研究分担者: 小坂 威雄 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30445407) ; 大家 基嗣 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (00213885) ; 松本 一宏 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (80366153) ; 丹羽 直也 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (40626743)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 尿路上皮癌 / 上皮間葉転換 / シスプラチン / FBXO32 / 抗がん剤耐性

研究実績の概要

シスプラチン(CDDP)治療後の再発性尿路上皮癌では、上皮間葉転換(EMT)が重要な治療標的である。本研究ではCDDP耐性尿路上皮癌におけるユビキチンリガーゼFBXO32発現低下を介したEMT誘導機構を明らかにした。本年度は、これまで得られた知見を一般化する基礎・臨床データの集積に加えて、FBXO32発現を介したCDDP耐性獲得機構の同定に焦点を当てた。FBXO32発現低下に伴うEMT誘導の基礎データとして、ヒト尿路上皮癌細胞株5637へのSiRNA法による、FBXO32ノックダウンに伴うEMT誘導を検証した。FBXO32発現低下に伴いE-カドヘリン発現抑制及びEMT関連因子SNAILの発現誘導が確認され、先行研究で得られたヒト尿路上皮癌細胞株T24と同様の結果であった。また特異的基質であるMyoD発現も、5637細胞より誘導されたCDDP耐性尿路上皮癌細胞株5637PRで上昇が確認され、CDDP耐性下のFBXO32発現低下によるEMT誘導機構がより一般化された。膀胱癌臨床組織を用いたCDDP治療前後の比較検討では、CDDP治療後のFBXO32発現低下及びSNAIL高発現が免疫組織学的に確認され、CDDP治療に伴うFBXO32発現抑制がヒト腫瘍組織で一般化された。術後補助治療としてCDDPが投与された膀胱癌症例に着目した後ろ向き生存解析(n = 35)では、FBXO32低発現群における有意に高い術後死亡率が確認され、化学療法の感受性を予測するバイオマーカーFBXO32の可能性が示唆された。FBXO32遺伝子のCDDP耐性獲得機構への関与を明らかにするため、FBXO32ノックダウン・過剰発現に伴うCDDP感受性変化を検討したところ、CDDP感受性下ではFBXO32発現抑制に伴うCDDP耐性の獲得、CDDP耐性下ではFBXO32発現上昇に伴うCDDP感受性の再誘導が確認された。

備考

慶應義塾大学医学部泌尿器科学教室ホームページ

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with first-line and subsequent second-line targeted therapy: A proposal of the modified-IMDC risk model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Tanaka, Ryuichi Mizuno, Yota Yasumizu, Keiichi Ito, Suguru Shirotake, Ayako Masunaga, Yujiro Ito, Yasumasa Miyazaki, Masayuki Hagiwara, Kent Kanao, Shuji Mikami, Kenichi Nakagawa, Tetsuo Momma, Takeshi Masuda, Tomohiko Asano, Masafumi Oyama, Mototsugu Oya.
  • 雑誌名: Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. 巻: 35 ページ: 39.e19-39.e28.
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.10.001.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Acquired platinum resistance involves epithelial to mesenchymal transition through ubiquitin ligase FBXO32 dysregulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Tanaka, Takeo Kosaka, Yasumasa Miyazaki, Shuji Mikami, Naoya Niwa, Yutaro Otsuka, Yoji Andrew Minamishima, Ryuichi Mizuno, Eiji Kikuchi, Akira Miyajima, Hisataka Sabe, Yasunori Okada, Per Uhlen, Makoto Suematsu, Mototsugu Oya.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation Insight. 巻: 1 ページ: e83654.
  • DOI: 10.1172/jci.insight.83654.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impact of Second-Line Targeted Therapy Dose Intensity on Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suguru Shirotake, Yota Yasumizu, Keiichi Ito, Ayako Masunaga, Yujiro Ito, Yasumasa Miyazaki, Masayuki Hagiwara, Kent Kanao, Shuji Mikami, Kenichi Nakagawa, Tetsuo Momma, Takeshi Masuda, Tomohiko Asano, Masafumi Oyama, Nobuyuki Tanaka, Ryuichi Mizuno, Mototsugu Oya.
  • 雑誌名: Clinical Genitourinary Cancer. 巻: 14 ページ: e575-e583.
  • DOI: 10.1016/j.clgc.2016.03.014.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of reclassification of the IMDC model in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with targeted therapy in the first-line and second-line settings. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Tanaka, Ryuichi Mizuno, Suguru Shirotake, Keiichi Ito, Yota Yasumizu, Ayako Masunaga, Yujiro Ito, Yasumasa Miyazaki, Masayuki Hagiwara, Kent Kanao, Shuji Mikami, Kenichi Nakagawa, Tetsuo Momma, Takeshi Masuda, Tomohiko Asano, Masafumi Oyama, mototsugu Oya.
  • 雑誌名: Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. 巻: 34 ページ: 293.e17-25.
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.02.023.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plasma fibrinogen level: an independent prognostic factor for disease-free survival and cancer-specific survival in patients with localized renal cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jun Obata, Nobuyuki Tanaka, Ryuichi Mizuno, Kent Kanao, Shuji Mikami, Kazuhiro Matsumoto, Takeo Kosaka, Eiji Kikuchi, Masahiro Jinzaki, Mototsugu Oya.
  • 雑誌名: BJU International. 巻: 118 ページ: 598-603.
  • DOI: 10.1111/bju.13414.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] External Validation of the MSKCC and IMDC Risk Models in Patients Treated with Targeted Therapy as a First-line and Subsequent Second-line Treatment: A Japanese Multi-institutional Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Tanaka, Ryuichi Mizuno, Keiichi Ito, Suguru Shirotake, Yota Yasumizu, Ayako Masunaga, Yujiro Ito, Yasumasa Miyazaki, Masayuki Hagiwara, Kent Kanao, Shuji Mikami, Ken Nakagawa, Tetsuo Momma, Takeshi Masuda, Tomohiko Asano, Masafumi Oyama, Mototsugu Oya.
  • 雑誌名: European Urology Focus. 巻: 2 ページ: 303-309.
  • DOI: 10.1016/j.euf.2015.11.001.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [備考]
  • URL: http://www.keio-urology.jp/