| 研究課題/領域番号 |
26462434
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| 研究機関 | 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究 |
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研究代表者 |
佐藤 全伯 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 医学教育部医学科専門課程, 助教 (00296675)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 小胞体ストレス / ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬 / HIVプロテアーゼ阻害薬 / プロテアソーム阻害薬 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、膀胱癌に対して小胞体ストレス誘導を介した新規治療法を開発することを目的としている。小胞体ストレスを誘導する方法として、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害薬、HIVプロテアーゼ阻害薬とプロテアソーム阻害薬の併用を行い、小胞体ストレス誘導効果の高い組み合わせを探求した。これまでの研究で、膀胱癌は、泌尿器科癌の中でも、vorinostat, panobinostat, romidepsinといったHDAC阻害薬に対しての感受性が低く、腎癌と比較して同じ増殖抑制効果を得るのに3倍程度の濃度を必要とすることが分かった。プロテアソーム阻害薬bortezomibとvorinostatを併用すると、著明にアポトーシスが誘導され、膀胱癌増殖は相乗的に抑制された。細胞周期関連蛋白ではcyclin D1, cyclin-dependent kinase 4の発現が減少し、p21の発現増加が認められた。予想通り、両者の併用は小胞体ストレスを誘導し、ユビキチン化蛋白を蓄積した。この結果は、理論的には興味深いが、HDAC阻害薬の必要濃度が比較的高く、臨床的な応用という点では困難と考えられた。一方で、HIVプロテアーゼ阻害薬とbortezomibあるいはcarfilzomibの併用も同様の機序で膀胱癌増殖を抑制することが確認された。特にHIVプロテアーゼ阻害薬ritonavirとcarfilzomibの併用は有効であり、小胞体ストレスを誘導するとともに、mammalian target of rapamycin経路を抑制するsestrin-2やAMPKといった分子の発現を誘導し、オートファジーを惹起することが示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
予定されていたHDAC阻害薬vorinostat, panobinostat, romidepsinとbortezomibの併用に関する検討が終了した。HIVプロテアーゼ阻害薬についてはritonavirとbortezomibの併用効果が確認された。更に、ritonavirと新規プロテアソーム阻害薬carfilzomibの併用に関しても、高い併用効果が実証された。これらは当初の予定より早く進行している。
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| 今後の研究の推進方策 |
HDAC阻害薬については、必要濃度が比較的高いことが判明したため、同薬とプロテアソーム阻害薬の併用は、実用化の面では困難を伴うことが予想され、本研究ではメカニズム面での解析に留める。一方で、HIVプロテアーゼ阻害薬については、ritonavir, nerfinavirなどとプロテアソーム阻害薬との併用効果をin vivoも含めて検討する予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
予定より抗体の購入が少なく、次年度使用額が生じたと考えられる。
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| 次年度使用額の使用計画 |
翌年度分として請求した助成金と合わせて、抗体、試薬の購入費にあてる予定である。
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