| 研究課題/領域番号 |
26462434
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| 研究機関 | 防衛医科大学校（医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究 |
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研究代表者 |
佐藤 全伯 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, その他部局等, 講師 (00296675)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 小胞体ストレス / ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬 / HIVプロテアーゼ阻害薬 / プロテアソーム阻害薬 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、膀胱癌に対して小胞体ストレス誘導を介した新規治療法を開発することを目的としている。小胞体ストレスを誘導する方法として、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害薬、HIVプロテアーゼ阻害薬とプロテアソーム阻害薬の併用を行い、小胞体ストレス誘導効果の高い組み合わせを追究している。今年度は、まず新規プロテアソーム阻害薬ixazomibとHIVプロテアーゼ阻害薬ritonavirの併用について検討した。両者の併用は相乗的にアポトーシスを誘導し、殺細胞効果を示した。予測通り、小胞体ストレスが誘導され、更にはヒストンのアセチル化が促進されることが示された。また、ユビキチン化蛋白の蓄積が時間依存性であること、また、それらの過剰の蓄積は凝集を来すことが示された。興味深いことに、本併用は、オートファジーを誘導することも見出され、蛋白凝集と理論的に矛盾しない結果であった。更に、蛋白合成を抑制することにより併用療法の効果が減弱したことから、蛋白の蓄積および小胞体ストレスの誘導が、併用療法の機序として重要であることが示唆された。
今年度は、更にHIVプロテアーゼ阻害薬（ritonavir, nelfinavir）の併用が、膀胱癌細胞増殖抑制に有効であるかについて検討を行った。抗腫瘍薬を用いない大変ユニークな試みであるが、この併用においても、相乗的な殺細胞効果が認められた。メカニズムとしては、小胞体ストレスの誘導とヒストンアセチル化が示された。ヒストンアセチル化の機序としては、併用によるHDACの発現抑制が考えられた。また、本併用はmTOR経路を抑制することが示され、重要なメカニズムの一つと考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
プロテアソーム阻害薬ixazomibとHIVプロテアーゼ阻害薬ritonavirの併用および二つのHIVプロテアーゼ阻害薬ritonavirおよびnelfinavirの併用は、共に小胞体ストレスを誘導し、膀胱癌増殖抑制に有効であることが示された。仮定通り、HIVプロテアーゼ阻害薬とプロテアソーム阻害薬を併用することで小胞体ストレスを誘導することに成功しており、プロジェクトは順調に進行していると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度用いた薬剤による併用療法の更なるメカニズムを追究すると共に、in vivoにおける検討を行う。また、更に効率的な小胞体ストレス誘導を目指して、delanzomib, lopinavirなどの併用についても検討を行っていく予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
予定より抗体、試薬の使用量が少なく、次年度使用額が生じたと思われる。
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| 次年度使用額の使用計画 |
引き続き、抗体、試薬の購入費にあてる。
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