| 研究課題/領域番号 |
26462445
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
梶岡 俊一 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90274472)
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| 研究分担者 |
中山 晋介 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30192230)
高橋 良輔 九州大学, 大学病院, 助教 (30529805)
松田 美穂 九州大学, 歯学研究科(研究院), 講師 (40291520)
逸見 百江 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (40585890)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 尿道平滑筋 / 膀胱排尿筋 / 細胞外カルシウム感知システム / TRPチャネル |
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| 研究実績の概要 |
研究目的は、神経学的にも神経支配や、神経伝達物質は異なるのであろうが、排尿筋と尿道平滑筋の収縮弛緩機構に異なるメカニズムを発見し、排尿障害治療薬開発の基盤的研究とすることである。(1)膀胱排尿筋にトロポニンシステムを新たに構築するトロポニンTgマウスを鋭意作成中であったが、胎生期に発現させることまでは可能であったが、出生後には、消失してしまうことが判明し、作成を中止するに至った。(2)当研究グループで、ブタ膀胱排尿筋と尿道平滑筋において、細胞外のCa2+濃度に対する収縮張力の感受性に相違があることを認め、ヒト膀胱排尿筋でも、細胞外のCa2+に感受性がないこと、ヒト尿道平滑筋では、細胞外のCa2+に対して、濃度依存的に収縮張力を発生することを確認できた。この結果は、ブタの組織をヒトの組織に代用して研究が行えることとして、確認の意義は大きい。現在は、このヒト及びブタの尿道平滑筋の細胞外Ca2+感知システムを解明することに集約している。Ca-sensing receptorは分子生物学的に確かに、膀胱排尿筋と比較して尿道平滑筋に有意に発現していることを確認できたが、薬理学的に、アゴニスト、アンタゴニストの効果が認められないため、Ca-sensing receptorは尿道平滑筋において、生理学的に機能している可能性は低いと判断した。現在は、GPRC6Aも細胞外Ca2+感知システムを有していることが知られており、分子生物学的、薬理学的に尿道平滑筋に有意性を認めている。さらに、この尿道平滑筋の細胞外Ca2+感知システムは、非常に明快な温度感受性も有していることがわかり、TRPチャネルの関与も考えられ、各種TRPチャネルの検討、さらにそれにカップリングすると言われているCa-actviavted-Cl channelの検討も行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
トロポニンTgマウスの作成は、残念ながら中止したが、尿道平滑筋の細胞外カルシウム感知システムの解明は、GRPC6Aの関与も含め、非常にサブタイプの豊富なTRPチャネル（TRPV1, V2, V3,V4, C1, C2, C3, M3,M8, A1）の分子生物学的、薬理学的探索も進んでいる。またTRPチャネルとカップリングしていると言われているCa活性化Clチャネルの関与も確認しているので、その同定も近い。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度中に、尿道平滑筋に有意に発現しているTRPチャネルを同定しその生理機能をオーガンバスシステム、パッチクランプ法を駆使して、確立できる予定である。またTRPチャネルとカップリングしていると言われているCa活性化Clチャネルの同定をし、その阻害薬が、排尿障害治療薬の可能性をなるかを検討する。また、それらの結果を基盤として、尿道平滑筋特異的な排尿障害治療薬の創薬の基盤とする予定である。In vivoでの実験にも進んでいきたいと考えている。
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