| 研究課題/領域番号 |
26462476
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
原田 美由紀 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70451812)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 卵巣 / 小胞体ストレス応答 / 血管内皮増殖因子 |
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| 研究実績の概要 |
（背景と目的）卵胞発育は内分泌因子ならびに各種局所因子による調節のもと厳密に制御されており、そこでは血管新生が重要な役割を果たしている。一方、小胞体ストレス応答は種々の臓器における細胞の恒常性維持ならびに病態に深く関わることが明らかとなっている。我々はこれまで小胞体ストレス応答が発育過程の卵胞において惹起されることを示してきた。本研究では、小胞体ストレス応答が血管新生を介して卵胞発育の制御ならびに病態において重要な役割を担うのではないか、という仮説を検証することを目的とする。
（方法と結果）①ヒト卵丘細胞におけるspliced XBP1 (XBP1(S):小胞体ストレス応答因子）mRNA発現は、中等症以上の卵巣過剰刺激症候群(OHSS)発症群において、非発症群に比し有意に増加していた。②ヒト培養顆粒膜細胞(GC)に小胞体ストレス誘導在Tunicamycin (Tm)を添加することによりXBP1(S), VEGF（血管内皮増殖因子）mRNA発現が増加した。③Tm前処理により、hCG反応性にGCにおけるVEGFmRNA発現、タンパク分泌は前処理をしない群に比し増強した。またXBP1(S)をノックダウンすることによりこの増強効果は減弱した。④③において小胞体ストレス抑制剤(TUDCA)処理を行うと、Tm下すなわち小胞体ストレス下での、hCG応答性のVEGFmRNA発現、タンパク分泌は抑制された。⑤OHSSモデルラットにおいて、TUDCA投与によりOHSSの病態の本態である血管透過性亢進が抑制された。
（意義と重要性）不妊治療における卵巣刺激の最大の副作用であり、卵巣局所のVEGF過剰産生により惹起されるOHSSの病態に、小胞体ストレス応答が関与する可能性が示された。すでに肝機能障害治療薬として臨床応用されているTUDCAがOHSSの治療薬として使用できる可能性が示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の予定通りH27年度において
①培養細胞におけるVEGFタンパク産生の解析を終えることができた。
②OHSSモデル動物の系を確立し、そこに小胞体ストレス阻害剤を投与した際の病態への影響の解析に着手をすることができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
次年度は最終年度であり、動物モデルにおける解析を完成させる。現在血管透過性亢進という病態の解析まで終わっているため、あとは卵巣におけるVEGF発現の解析、血中ホルモン値の解析、卵巣の卵胞発育に与える影響などを、機序の解析を進めて、完成へと持って行く。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
細胞培養に使用する試薬、プラスチック類のまとめ買いや、同じ研究室内の他の研究者の使用していた試薬の余剰分を使用することにより、経費を節約することができた。また当初の計画より生体内での現象を見るための動物実験の比重が大きくなったため動物実験に使用するための平成28年度の経費がかさむことが予想されたため、繰り越しを行った。
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| 次年度使用額の使用計画 |
次年度は最終年度であり、動物モデルにおける解析を完成させる。現在血管透過性亢進という病態の解析まで終わっているため、あとは卵巣におけるVEGF発現の解析、血中ホルモン値の解析、卵巣の卵胞発育に与える影響など、機序の解析を進めて、完成へと持って行く。
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