小胞体ストレス応答の、卵胞発育過程における血管新生調節作用の検討

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26462476
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 原田 美由紀 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70451812)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 卵巣 / 血管内皮増殖因子 / 卵巣過剰刺激症候群

研究実績の概要

【背景】Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGFA)は卵巣における血管新生に重要な役割を果たすが、その過剰産生は不妊治療の最大の合併症である卵巣過剰刺激症候群（OHSS）を惹起する。一方、小胞体ストレス応答は、小胞体ストレス（異常な折りたたみ構造のタンパク質が小胞体内に蓄積した状態）に対して細胞で活性化される細胞内情報伝達経路を指し、近年種々の臓器における細胞の恒常性維持ならびに病態に深く関わることが明らかになってきた。
【目的】小胞体ストレスが卵巣顆粒膜細胞(GC)においてVEGFA産生調節に働くか、そしてOHSSの病態に関与するか、を明らかにすること。
【結果】小胞体ストレス応答因子spliced from of X-box-binding protein 1 [XBP1(S)]の発現は、OHSS患者の顆粒膜細胞において、非OHSS患者に比し亢進していた。培養ヒト顆粒膜細胞において、小胞体ストレス刺激剤によりhuman chorionic gonadotropin (hCG)誘導性のVEGFA mRNA, タンパク質発現は亢進し、この効果はXBP1(S)ノックダウン、あるいは小胞体ストレス抑制剤tauroursodeoxycholic acid (TUDCA)の前処理により減弱した。OHSSモデルラットを用いた検討により、TUDCA全身投与はOHSSの病態形成を抑制し、卵巣におけるVEGFA産生を抑制した。
【考察】小胞体ストレスは顆粒膜細胞におけるhCG誘導性VEGFA産生を増強することによりOHSSの病態形成に関与することが示された。

研究成果

• [国際共同研究] 大連医科大学附属第二病院(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 大連医科大学附属第二病院
• [雑誌論文] A Potential Role for Endoplasmic Reticulum Stress in Progesterone Deficiency in Obese Women. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Azhary JM, Yoshino O, Izumi G, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 158 ページ: 84-97
  • DOI: 10.1210/en.2016-1511
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The Emerging Role of FOXL2 in Regulating the Transcriptional Activation Function of Estrogen Receptor β: An Insight Into Ovarian Folliculogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, Wada-Hiraike O, Fu H, Akino N, Isono W, Sakurabashi A, Fukuda T, Morita Y, Tanikawa M, Miyamoto Y, Nishi Y, Yanase T, Harada M, Oishi H, Yano T, Koga K, Oda K, Kawana K, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Reprod Sci. 巻: 24 ページ: 133-41
  • DOI: 10.1177/1933719116651150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of T2 star-weighted imaging in ovarian cysts and tumors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Yoshino O, Maeda E, Naganawa S, Harada M, Koga K, Hiraike O, Nakamura M, Tabuchi T, Hori M, Saito S, Fujii T, Osuga Y
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res. 巻: 42 ページ: 1336-42
  • DOI: 10.1111/jog.13056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Where are oncofertility and fertility preservation treatments heading in 2016? (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Osuga Y.
  • 雑誌名: Future Oncol. 巻: 12 ページ: 2313-21
  • DOI: 10.2217/fon-2016-0161
  • 査読あり
• [雑誌論文] A potential role of endoplasmic reticulum stress in development of ovarian hyperstimulation syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Yoshino O, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 428 ページ: 161-9
  • DOI: 10.1016/j.mce.2016.03.032
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 卵巣過剰刺激症候群における小胞体ストレス応答の役割と小胞体ストレス抑制剤の予防的効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋 望、原田 美由紀、廣田 泰、平池 修、泉 玄太郎、高村 将司、平田 哲也、甲賀 かをり、大須賀 穣、藤井 知行
  • 学会等名: 第61回日本生殖医学学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-03 – 2016-11-04
• [学会発表] 私はこうする：ART診療実践講座7 当科におけるラボ管理とリスク対策ーよりよい妊娠率と合併症の減少を目指してー (2016)
  • 著者名/発表者名: 大井なぎさ 原田美由紀 平田哲也 中澤明里 平野茉来 秋山育美 金谷真由子 山本直子 泉玄太郎 堤亮 大須賀穣 藤井知行
  • 学会等名: 第61回日本生殖医学学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-03 – 2016-11-04
• [学会発表] 高齢不妊症患者に対する治療戦略としてのARTと子宮筋腫核出術とのコンビネーション療法：卵巣加齢の影響を最小限にするための戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田邉良介、原田美由紀、大井なぎさ、平田哲也、泉玄太郎、高橋望、金谷真由子、山本直子、堤亮、廣田泰、甲賀かをり、平池修、大須賀穣、藤井知行
  • 学会等名: 第61回日本生殖医学学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-03 – 2016-11-04
• [学会発表] Endoplasmic reticulum (ER) stress induces vascular endothelial growth factor (VEGF) production in granulosa cells: implications for a novel therapeutic approach for OHSS (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Yoshino O, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y
  • 学会等名: 68th Annual Congress of the Japan Society of Obstetrics and Gynwcology
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-24
  • 国際学会
• [学会発表] Endoplasmic reticulum stress induces vascular endothelial growth factor production in granulosa cells: implications for a novel therapeutic approach for ovarian hyperstimulation syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Yoshino O, Hiraike O, Fujii T, Osuga Y
  • 学会等名: 98th The Endocrine Society's Annual Meeting
  • 発表場所: ボストン（米国）
  • 年月日: 2016-04-01 – 2016-04-04
  • 国際学会