子宮内膜症の病因病態における腹腔内貪食細胞の関与

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26462478
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 甲賀 かをり 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (10396723)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 子宮内膜症 / マクロファージ / 樹状細胞

研究実績の概要

本研究により、子宮内膜症患者の樹状細胞では、MDC1, MDC2, PDCおよびその成熟度に、コントロール群と比べて有意な差は認めなかった。一方、マンノースレセプター陽性MDC1細胞は有意に多かったことが明らかとなった。
次に、本研究により、樹状細胞は逆流子宮内膜中の死細胞を貪食しており、マンノースレセプターをブロックするとそれが抑制されること、さらに樹状細胞が子宮内膜を貪食するとIL6, IL1βの分泌が増えることが明らかとした。
以上のことから、子宮内膜症患者の腹腔内樹状細胞はマンノースレセプターを介して逆流子宮内膜細胞を貪食し、樹状細胞からの炎症性サイトカインが増加し、TH17細胞の誘導などを介して、子宮内膜症の増悪に関与している可能性が示唆された。

一方、樹状細胞とならぶ貪食細胞であるマクロファージについては、子宮内膜症の患者では、M2-like phenotypeを示すが、それ以外に炎症性サイトカインの発現の上昇、血管新生因子の発現の上昇、HLADRなど抗原提示に必須の因子の発現低下などの特徴的なprofileを持つこと、さらにそれらの特徴が、子宮内膜症病巣細胞との共培養で強化されることを示した。また子宮内膜症病巣細胞とマクロファージの相互関係のメディエーターとして、プロスタグランジンが重要な役割をはたすことを見出している。
これらの知見より子宮内膜症の病態に、樹状細胞による子宮内膜の貪食、ならびにマクロファージと子宮内膜症病巣の相互関係をが関与しており、それらの関係を薬剤等で制御することが、本症のあらたな治療戦略となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Drospirenone reduces inflammatory cytokines, vascular endothelial growth factor (VEGF) and nerve growth factor (NGF) expression in human endometriotic stromal cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Makabe T, Koga K, Miyashita M, Takeuchi A, Sue F, Taguchi A, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y
  • 雑誌名: Journal of Reproductive Immunology 巻: 119 ページ: 44-48
  • DOI: 10.1016/j.jri.2016.12.002
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mannose receptor is highly expressed by peritoneal dendritic cells in endometriosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi G, Koga K, Takamura M, Makabe T, Nagai M, Urata Y, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y
  • 雑誌名: Fertility and Sterility 巻: 107 ページ: 167-173
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.09.036
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dienogest reduces proliferation, NGF expression and nerve fiber density in human adenomyosis (2016)
  • 著者名/発表者名: akeuchi A, Koga K, Miyashita M, Makabe T, Sue F, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y
  • 雑誌名: European Journal of Gynecological Reproductive Bioloby 巻: 207 ページ: 157-161
  • DOI: 10.1016/j.ejogrb.2016.10.053
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of ovarian cancer after excision of endometrioma (2016)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi H, Koga K, Takamura M, Makabe T, Sue F, Miyashita M, Urata Y, Izumi G, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Oda K, Kawana K, Fujii T, Osuga Y
  • 雑誌名: Fertility and Sterility 巻: 106 ページ: 1432-1437
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.07.1077
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neutrophil depletion reduces endometriotic lesion formation in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Takamura M, Koga K, Izumi G, Urata Y, Nagai M, Hasegawa A, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y
  • 雑誌名: American Journal of Reproductive Immunology 巻: 76 ページ: 193-198
  • DOI: 10.1111/aji.12540
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of 1,25-Dihydroxy Vitamin D3 on Endometriosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyashita M, Koga K, Izumi G, Sue F, Makabe T, Taguchi A, Nagai M, Urata Y, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 101 ページ: 2371-2379
  • DOI: 10.1210/jc.2016-1515
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Resveratrol Enhances Apoptosis in Endometriotic Stromal Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Koga K, Kawana K, Makabe T, Sue F, Miyashita M, Yoshida M, Urata Y, Izumi G, Tkamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y
  • 雑誌名: American Journal of Reproductive Immunology 巻: 75 ページ: 486-492
  • DOI: 10.1111/aji.12489
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] The recurrence of endometrioma after conservative surgeries: prevalence, impact on QOL, and prevention (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaori Koga
  • 学会等名: Asian Conference on Endometriosis
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2016-09-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 子宮内膜症合併不妊の取り扱い 不妊クリニックと手術施設の連携を目指して (2016)
  • 著者名/発表者名: 甲賀かをり
  • 学会等名: 第34回日本受精着床学会総会・学術講演会
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 2016-09-15
• [学会発表] Recurrence of Endometrioma after Conservative Surgery: (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaori Koga
  • 学会等名: Taiwan Endometriosis Society 2016
  • 発表場所: Taipei
  • 年月日: 2016-07-24
  • 国際学会