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2014 年度 実施状況報告書

遺伝子治療を目指したCarbonyl reductaseの腫瘍縮小機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 26462508
研究機関弘前大学

研究代表者

横山 良仁  弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90261453)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワードCarbonyl reductase / 卵巣癌 / TNFα受容体 / Caspase-8 / NF-κB / c-jun
研究実績の概要

ヒト卵巣癌細胞株であるOVCAR-3(漿液性腺癌)とTOV-21(明細胞腺癌)にCarbonyl reductase (CR)のcDNAを導入し、ヌードマウスの皮下に注射し(5×106個)、皮下腫瘍を作製。コントロール群とCR導入群の腫瘍径を移植3週間後まで比較し、腫瘍を摘出。免疫組織学的にTNFR1、TNFR2の発現の違いを検証した。また、TNFR1の活性化により発現していると推察されるcaspase-8や、TNFR2の活性化により発現していると推察されるc-jun、ならびにTNFR1、2により発現し、抗アポトーシスに関与すると考えられるNF-κBについても、その発現の違いを免疫組織学的に検証した。細胞移植後6日目まではCR導入群とコントロール群の間で腫瘍径に差を認めなかったが、9日目にはCR導入群で腫瘍径の縮小を認め、腫瘍を摘出した移植後21日目での腫瘍径はCR導入群で明らかに小さかった。摘出組織のHE染色標本では、CR導入組織で腫瘍の中心部に組織破壊が目立っていた。免疫染色ではTNFR1、TNFR2については両者で染色強度に明らかな違いを認めなかったが、caspase-8はCR導入群でのみ陽性を呈し、NF-κBもCR導入群で発現が強くなっていた。c-junはコントロール群で弱陽性であったが、CR導入群では発現していなかった。CRはTNFRを介した反応のうち、TNFR1の活性化によるcaspase-8が関連する経路でアポトーシスを誘導している可能性が示唆された。この効果はNF-κBによる抑制効果を凌駕している可能性がある。また腫瘍増殖に関連しているc-junの発現を抑制することで腫瘍縮小効果を発揮することも示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Carbonyl reductase (CR)が腫瘍形成と腫瘍進展の抑制に働いていることは証明できた。今後はCRを癌細胞への導入する方法(delivery system)を確立することで卵巣癌に対する遺伝子治療の方向性を示す。

今後の研究の推進方策

CRのdelivery systemについてはデンドリマーを使用したナノテクノロジーを利用する。現在はin vitroでの癌細胞への導入効率を確認中である。導入効率が安定すれば動物実験への応用を予定している。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 5件、 謝辞記載あり 5件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Decreased expression of carbonyl reductase 1 promotes ovarian cancer growth and proliferation2015

    • 著者名/発表者名
      Osawa Y, Yokoyama Y, Shigeto T, Futagami M, Mizunuma H.
    • 雑誌名

      International Journal of Oncology

      巻: 46 ページ: 1252-1258

    • DOI

      10.3892/ijo.2014.2810

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] The level of RECQL1 expression is a prognostic factor for epithelial ovarian cancer.2014

    • 著者名/発表者名
      Matsushita Y, Yokoyama Y, Yoshida H, Osawa Y, Mizunuma M, Shigeto T, Futagami M, Imaizumi T, Mizunuma H.
    • 雑誌名

      Journal of Ovarian Research

      巻: 7 ページ: 107

    • DOI

      10.1186/s13048-014-0107-1

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] 4-Methylumbelliferone inhibits ovarian cancer growth by suppressing thymidine phosphorylase expression.2014

    • 著者名/発表者名
      Tamura Y, Yokoyama Y, Yoshida H, Imaizumi T, Mizunuma H.
    • 雑誌名

      Journal of Ovarian Research

      巻: 7 ページ: 94

    • DOI

      10.1186/s13048-014-0094-2.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] The prophylactic effects of a traditional Japanese medicine, goshajinkigan, on paclitaxel-induced peripheral neuropathy and its mechanism of action.2014

    • 著者名/発表者名
      Matsumura Y, Yokoyama Y, Shigeto T, Fuatagami M, Mizunuma H.
    • 雑誌名

      Molecular Pain

      巻: 10 ページ: 61

    • DOI

      10.1186/1744-8069-10-61

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] L-type Amino Acid Transporter 1 (LAT1) Expression Increases in Well-differentiated but Decreases in Poorly Differentiated Endometrial Endometrioid Adenocarcinoma, and Shows an Inverse Correlation With p53 Expression.2014

    • 著者名/発表者名
      Watanabe J, Yokoyama Y, Futagami M, Mizunuma, H, Yoshioka H, Washiya K, Hana K Endou H, Okayasu I.
    • 雑誌名

      International Journal of Gynecological Cancer

      巻: 24 ページ: 659-663

    • DOI

      10.1097/IGC.0000000000000123

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 子宮がん集団検診における液状化検体細胞診導入の取り組み2014

    • 著者名/発表者名
      横山良仁
    • 学会等名
      第23回日本婦人科がん検診学会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2014-11-23 – 2014-11-23
    • 招待講演
  • [学会発表] Decreased ARID1A expression is correlated with chemo-resistance in epithelial ovarian cancer2014

    • 著者名/発表者名
      Yoshihito Yokoyama
    • 学会等名
      15th Biennial Meeting of the International Gynecologic Cancer Society
    • 発表場所
      メルボルン
    • 年月日
      2014-11-08 – 2014-11-11
  • [学会発表] Pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts therapeutic response of radiation therapy and concurrent chemoradiation therapy in cervical carcinoma2014

    • 著者名/発表者名
      Makito Mizunuma, Yoshihito Yokoyama
    • 学会等名
      15th Biennial Meeting of the International Gynecologic Cancer Society
    • 発表場所
      メルボルン
    • 年月日
      2014-11-08 – 2014-11-11
  • [学会発表] 類内膜腺癌G1に対する高用量MPA療法の治療成績2014

    • 著者名/発表者名
      松村由紀子 二神真行 重藤龍比古 横山良仁 水沼英樹
    • 学会等名
      第56回日本婦人科腫瘍学会
    • 発表場所
      宇都宮
    • 年月日
      2014-07-17 – 2014-07-19
  • [学会発表] 上皮性卵巣癌におけるARID1A発現の低下は化学療法抵抗性と相関する2014

    • 著者名/発表者名
      横山良仁
    • 学会等名
      第66回日本産科婦人科学会学術講演会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2014-04-18 – 2014-04-20

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公開日: 2016-05-27  

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