がん患者の血栓症予防を目的としたMET-PAI1経路阻害による分子標的治療開発

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26462509
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 豊島 将文 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (70451581)
• 研究分担者: 北谷 和之 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 助教 (40539235)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 卵巣明細胞腺がん / 血栓症 / PAT-1 / c-MET / 阻害剤

研究実績の概要

本研究では血栓症を生じる事の多い卵巣明細胞腺癌に焦点を当てて、血栓症発症とMET-PAI-1経路の関連を臨床検体で調べる事を目的としている。さらにMET阻害剤およびPAI-1阻害剤を用いて、MET-PAI-1経路が卵巣がん治療の分子標的となり得るかどうかを検討する。本年度までの研究成果は以下の通りである。
(1) 東北大学病院婦人科では卵巣がんの診断で手術を受ける患者に対しては、全例でD-dimer測定を行い、さらにD-dimer高値例に対しては追加で下肢エコーを血栓症スクリーニングとして行っている。これらの臨床情報を蓄積して卵巣癌患者において組織型別に術前D-dimer測定値、血算・凝固能測定値、血栓症の有無などを詳細に解析している。今後はさらに関連施設でも同様の症例蓄積を検討している。
(2)卵巣明細胞腺癌のc-MET過剰発現やコピー数異常を調べる目的で、7q31に存在するc-METの特異的プローブとコントロールである７番染色体のセントロメアを検出するプロー(SE7)によるFISHを計画している。しかし現時点ではまだ陽性コントロールでの染色が成功しておらず、条件検討およびプロトコールの見直しを行っている。
(3)我々のグループでPAI-１が卵巣がんの新規治療標的になるかを検討した英語論文を発表した(Mashiko S. et al, Cancer Biology & Therapy, (2015))。その一連の実験で経口投与可能な低分子PAI-1阻害剤であるTM5275の添加により、卵巣明細胞腺癌細胞株ではG2/M arrestによるapoptosisが生じることを確認している。そこでマウスモデルでTM5275が卵巣がんの治療効果を持つかどうかを検討する実験を計画しており、現時点では使用する卵巣がん細胞株、マウス系統、TM5275の投与方法などを検討している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

関連施設での多施設共同研究を予定しており、さらなる臨床検体の蓄積が期待できる事。FISH染色の実験は順調ではないが、PAI-1阻害剤を用いたin vitroの実験は順調に進んでおり、MET阻害剤での実験も今後行う予定である事。

今後の研究の推進方策

条件検討を進めている臨床検体のFISHについては、経験が豊富な臨床病理部と協力する予定である。またin vitroの実験においては、PAI-1阻害剤に加えてc-MET阻害剤による機能阻害実験を追加する予定である。

次年度使用額が生じた理由

次年度使用額は今年度の研究を効率的に推進したことに伴い発生した未使用額である。

次年度使用額の使用計画

平成27年度請求額と合わせ、平成27年度の研究遂行に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of plasminogen activator inhibitor-1 is a potential therapeutic strategy in ovarian cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mashiko S, Kitatani K, Toyoshima M, Ichimura A, Dan T, Usui T, Ishibashi M, Shigeta S, Nagase S, Miyata T, Yaegashi N.
  • 雑誌名: Cancer Biology & Therapy 巻: 16 ページ: 253-260
  • DOI: 10.1080/15384047.2014.1001271.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solitary uterine metastasis of invasive lobular carcinoma after adjuvant endocrine therapy: a case report. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toyoshima M, Iwahashi H, Shima T, Hayasaka A, Kudo T, Makino H, Igeta S, Matsuura R, Ishigaki N, Akagi K, Sakurada J, Suzuki H, Yoshinaga K.
  • 雑誌名: Journal of Medical Case Reports 巻: 9 ページ: 47-47
  • DOI: 10.1186/s13256-014-0511-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Feasibility study of gemcitabine plus docetaxel in advanced or recurrent uterine leiomyosarcoma and undifferentiated endometrial sarcoma in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takano T, Niikura H, Ito K, Nagase S, Utsunomiya H, Otsuki T, Toyoshima M, Tokunaga H, Kaiho-Sakuma M, Shiga N, Nagai T, Tanaka S, Otsuki A, Kurosawa H, Shigeta S, Tsuji K, Yamaguchi T, Yaegashi N.
  • 雑誌名: International journal of clinical oncology 巻: 19 ページ: 897-905
  • DOI: 10.1007/s10147-013-0627-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paclitaxel-carboplatin for advanced or recurrent carcinosarcoma of the uterus: the Japan Uterine Sarcoma Group and Tohoku Gynecologic Cancer Unit Study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takano T, Otsuki T, Tokunaga H, Toyoshima M, Utsunomiya H, Nagase S, Niikura H, Ito K, Yaegashi N, Yamada H, Tase T, Kagabu M, Shoji T, Sugiyama T, Sato N, Fujimoto T, Terada Y, Nakahara K, Kurachi H, Yokoyama Y, Mizunuma H, Soeda S, Nishiyama H, Matsumoto T, Sato S, Shimada M, Kigawa J.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 19 ページ: 1052-1058
  • DOI: 10.1007/s10147-013-0658-y.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcomes of Abdominal Radical Trachelectomy: Results of a Multicenter Prospective Cohort Study in a Tohoku Gynecologic Cancer Unit. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga H, Watanabe Y, Niikura H, Nagase S, Toyoshima M, Shiro R, Yoshihito Yokoyama Y, Mizunuma H, Ohta T, Nishiyama H, Watanabe T, Sato N, Sugiyama T, Takano T, Takahashi F, Yaegashi N.
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s10147-014-0763-6.
  • 査読あり
• [学会発表] Transferrin facilitates DNA-double strand breaks via transferrin receptor 1 in human fallopian tube epithelial cells: possible involvement of transferrin in carcinogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeta S, Toyoshima M, Kitatani K, Ishibashi M, Usui T, Yaegashi N
  • 学会等名: Society for Reproductive Investigation 62th scientific annual meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2015-03-27
• [学会発表] セラミドによる卵巣がん播種転移制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北谷和之、豊島将文、臼井利典、重田昌吾、石橋ますみ、永瀬智、八重樫伸生
  • 学会等名: 第3回婦人科がんバイオマーカー研究会学術集会
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂（福岡市）
  • 年月日: 2015-02-21
  • 招待講演