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2016 年度 実績報告書

子宮体癌・卵巣癌においてアポトーシスを誘導する新規分子標的治療法の探索

研究課題

研究課題/領域番号 26462515
研究機関東京大学

研究代表者

織田 克利  東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30359608)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード卵巣癌 / MDM2 / 分子標的薬 / TP53 / 卵巣明細胞癌 / ユビキチン・プロテアソーム
研究実績の概要

【目的】卵巣明細胞癌では化学療法低感受性で予後不良であり、新たな治療薬の開発が喫緊の課題である。卵巣明細胞癌はTP53変異率が低いことより、TP53を分解するユビキチンリガーゼであるMDM2に着目し、MDM2阻害剤の抗腫瘍効果を明らかにすることを研究目的とした。
【方法】75例の卵巣明細胞癌(臨床検体)について、発現アレイにより、MDM2の発現レベルと予後との相関を検討した。卵巣明細胞癌細胞株7種類を用いて、MDM2阻害剤を添加し、細胞周期、細胞死誘導の有無を含めた抗腫瘍効果について、in vitroおよびin vivoで解析した。
【成績】卵巣明細胞癌において、MDM2発現は正常組織や卵巣漿液性癌に比べて、有意に高く、さらにMDM"高発現例は卵巣明細胞癌において予後不良因子であることが示された。多変量解析の結果、MDM2高発現は年齢や臨床進行期とは独立した予後不良因子であった。卵巣明細胞癌細胞株7種類にMDM2阻害剤RG-7112を添加したところ、TP53変異陽性3株は抵抗性であったが、変異陰性4株ではすべて高感受性を示した(p<0.001)。TP53変異陰性株ではMDM2阻害剤によりTP53経路が活性化し、アポトーシスや細胞周期に関わる標的遺伝子の発現が誘導された。MDM2阻害剤は、細胞周期Sub-G1期の誘導、アポトーシス誘導効果を示した。siRNAでMDM2をノックダウンした際にも、抗腫瘍効果が確認された。ヌードマウスを用いたin vivo実験により、MDM2阻害剤は細胞死誘導に加えて、血管新生も抑制し、コントロール群よりも有意に腫瘍増殖を抑制することが示された。
【結論】卵巣明細胞癌ではMDM2発現上昇がTP53機能抑制に寄与している可能性が示された。MDM2阻害剤はTP53機能の活性化を通して抗腫瘍効果を発揮することより、卵巣明細胞癌での新規治療法として期待される。

  • 研究成果

    (27件)

すべて 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 5件、 謝辞記載あり 5件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 1件、 招待講演 6件) 図書 (4件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Oncogenic histone methyltransferase EZH2: A novel prognostic marker with therapeutic potential in endometrial cancer.2017

    • 著者名/発表者名
      Oki S, Sone K, Oda K, Hamamoto R, Ikemura M, Maeda D, Takeuchi M, Tanikawa M, Mori-Uchino M, Nagasaka K, Miyasaka A, Kashiyama T, Ikeda Y, Arimoto T, Kuramoto H, Wada-Hiraike O, Kawana K, Fukayama M, Osuga Y, Fujii T.
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      10.18632/oncotarget.16316.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] MDM2 is a potential therapeutic target and prognostic factor for ovarian clear cell carcinomas with wild type TP53.2016

    • 著者名/発表者名
      Makii C, Oda K, Ikeda Y, Sone K, Hasegawa K, Uehara Y, Nishijima A, Asada K, Koso T, Fukuda T, Inaba K, Oki S, Machino H, Kojima M, Kashiyama T, Mori-Uchino M, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Kawana K, Yano T, Fujiwara K, Aburatani H, Osuga Y, Fujii T.
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 7 ページ: 75328-75338

    • DOI

      10.18632/oncotarget.12175.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Synergistic antitumor effects of combination PI3K/mTOR and MEK inhibition (SAR245409 and pimasertib) in mucinous ovarian carcinoma cells by fluorescence resonance energy transfer imaging.2016

    • 著者名/発表者名
      Inaba K, Oda K, Aoki K, Sone K, Ikeda Y, Miyasaka A, Kashiyama T, Fukuda T, Makii C, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Kawana K, Yano T, Osuga Y, Fujii T.
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 7 ページ: 29577-29591

    • DOI

      10.18632/oncotarget.8807.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Significance of survivin as a prognostic factor and a therapeutic target in endometrial cancer.2016

    • 著者名/発表者名
      Chuwa AH, Sone K, Oda K, Ikeda Y, Fukuda T, Wada-Hiraike O, Inaba K, Makii C, Takeuchi M, Oki S, Miyasaka A, Kashiyama T, Arimoto T, Kuramoto H, Kawana K, Yano T, Osuga Y, Fujii T.
    • 雑誌名

      Gynecol Oncol

      巻: 141 ページ: 564-569

    • DOI

      10.1016/j.ygyno.2016.04.003.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Autophagy inhibition augments resveratrol-induced apoptosis in Ishikawa endometrial cancer cells.2016

    • 著者名/発表者名
      Fukuda T, Oda K, Wada-Hiraike O, Sone K, Inaba K, Ikeda Y, Makii C, Miyasaka A, Kashiyama T, Tanikawa M, Arimoto T, Yano T, Kawana K, Osuga Y, Fujii T.
    • 雑誌名

      Oncol Lett

      巻: 12 ページ: 2560-2566

    • DOI

      10.3892/ol.2016.4978

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] A case of lymphangioleiomyomatosis associated with endometrial cancer and severe systemic lupus erythematosus.2016

    • 著者名/発表者名
      Suzuki K, Nagasaka K, ORCID: httporcidorg0000000206965175, Oda K, Abe H, Maeda D, Matsumoto Y, Arimoto T, Kawana K, Fukayama M, Osuga Y, Fujii T.
    • 雑誌名

      BMC Cancer

      巻: 16 ページ: 1-5

    • DOI

      10.1186/s12885-016-2413-z

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 卵巣がんのゲノム解析と分子標的治療の将来2016

    • 著者名/発表者名
      織田克利
    • 学会等名
      第2回日本産科婦人科遺伝診療学会学術講演会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2016-12-16 – 2016-12-17
    • 招待講演
  • [学会発表] 子宮内膜異形増殖症またはAPAMの術前診断における子宮鏡下手術(TCR)の有用性の検討2016

    • 著者名/発表者名
      織田克利、長阪一憲、甲賀かをり、平田哲也、池村雅子、松本陽子、丸山正統、森繭代、足立克之、有本貴英、平池修、川名敬、深山正久、大須賀穣、藤井知行
    • 学会等名
      第54回日本癌治療学会学術集会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-10-20 – 2016-10-22
  • [学会発表] The number of mutations and mutational signatures in ovarian high-grade serous carcinomas2016

    • 著者名/発表者名
      Katsutoshi Oda, Kayo Asada, Kosei Hasegawa, Akira Nishijima, Shogo Yamamoto, Kenji Tatsuno, Hiroki Ueda, Yuji Ikeda, Kei Kawana, Keiichi Fujiwara, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii, Hiroyuki Aburatani
    • 学会等名
      第75回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-10-06 – 2016-10-08
  • [学会発表] 卵巣癌における治療標的と個別化への展望~PARP阻害剤、MDM2阻害剤、MAPK経路阻害剤を中心に~2016

    • 著者名/発表者名
      織田克利、長谷川幸清、池田悠至、曾根献文、谷川道洋、牧井千波、浅田佳代、西島明、黒崎亮、山本尚吾、平池修、川名敬、藤原恵一、油谷浩幸、大須賀穣、藤井知行
    • 学会等名
      第48回 日本臨床分子形態学会総会・学術集会
    • 発表場所
      熊本
    • 年月日
      2016-09-23 – 2016-09-24
    • 招待講演
  • [学会発表] 子宮内膜異型増殖症の術前診断で腹腔鏡下子宮全摘術を施行した症例における子宮体癌のリスク予測因子の検討2016

    • 著者名/発表者名
      織田克利、甲賀かをり、平田哲也、丸山正統、池村雅子、松本陽子、長阪一憲、足立克之、森繭代、曾根献文、有本貴英、平池修、川名敬、深山正久、大須賀穣、藤井知行
    • 学会等名
      第56回日本産科婦人科内視鏡学会学術講演会
    • 発表場所
      長崎
    • 年月日
      2016-09-01 – 2016-09-03
  • [学会発表] Molecular-targeted therapies and genomic characterization in gynecologic cancers2016

    • 著者名/発表者名
      Katsutoshi Oda
    • 学会等名
      第14回日本臨床腫瘍学会学術集会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2016-07-28 – 2016-07-30
    • 招待講演
  • [学会発表] Molecular-targeted therapies and potential biomarkers for ovarian cancer2016

    • 著者名/発表者名
      織田克利
    • 学会等名
      第58回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
    • 発表場所
      米子
    • 年月日
      2016-07-08 – 2016-07-10
    • 招待講演
  • [学会発表] 卵巣明細胞腺癌75例における全エクソン解析を含む統合的ゲノム解析2016

    • 著者名/発表者名
      西島明、織田克利、長谷川幸清、曾根献文、神尊貴裕、浅田佳代、山本尚吾、上田宏樹 、辰野健二、池田悠至、上原ゆり子、谷川道洋、藤原恵一、平池修、川名敬、大須賀穣、藤井知行、油谷浩幸
    • 学会等名
      第58回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
    • 発表場所
      米子
    • 年月日
      2016-07-08 – 2016-07-10
  • [学会発表] 第18回神澤医学賞受賞講演 婦人科悪性腫瘍における包括的ゲノムプロファイルの解明と個別化治療法の開発2016

    • 著者名/発表者名
      織田克利
    • 学会等名
      公益財団法人 神澤医学研究振興財団 第18回講演会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2016-06-03 – 2016-06-03
    • 招待講演
  • [学会発表] 子宮内膜異型増殖症の診断で鏡視下手術を施行した症例における術前内膜細胞診所見2016

    • 著者名/発表者名
      織田克利、松本陽子、長阪一憲、足立克之、池村雅子、有本貴英、川名敬、深山正久、大須賀穣、藤井知行
    • 学会等名
      第 57 回日本臨床細胞学会総会(春期大会) 学術集会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-05-28 – 2016-05-29
  • [学会発表] 卵巣癌の診断・治療における最近の動向 ~個別化治療は進むのか?~2016

    • 著者名/発表者名
      織田克利
    • 学会等名
      北関東婦人科化学療法講演会2016
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2016-04-28 – 2016-04-28
    • 招待講演
  • [学会発表] Combination of MDM2 inhibitor and PI3K/mTOR inhibitor showed synergistic anti-tumor effect in ovarian clear cell carcinomas2016

    • 著者名/発表者名
      Chinami Makii, Katsutoshi Oda, Kenbun Sone, Tomoko Kashiyama, Kayo Asada, Makoto Takeuchi, Shinya Oki, Akira Nishijima, Osamu Wada-Hiraike, Kei Kawana, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii
    • 学会等名
      第68回日本産科婦人科学会学術講演会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2016-04-21 – 2016-04-24
  • [学会発表] Anti-tumor effect of inhibition of DNA damage response proteins, ATM and ATR, in endometrial cancer cells2016

    • 著者名/発表者名
      Makoto Takeuchi, Katsutoshi Oda, Kenbun Sone, Chinami Makii, Agapiti Chuwa, Shinya Oki, Aki Miyasaka, Hiroyuki Kuramoto, Osamu Wada-Hiraike, Kei Kanana, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii
    • 学会等名
      第68回日本産科婦人科学会学術講演会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2016-04-21 – 2016-04-24
  • [学会発表] Number of somatic mutations by whole-exome sequencing is associated with both surgical outcome and chemosensitivity in high-grade ovarian serous carcinoma2016

    • 著者名/発表者名
      Kayo Asada, Katsutoshi Oda, Kosei Hasegawa, Akira Nishijima, Akira Kurosaki, Aki Miyasaka, Yuji Ikeda, Kei Kawana, Tetsu Yano, Keiichi Fujiwara, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii
    • 学会等名
      第68回日本産科婦人科学会学術講演会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2016-04-21 – 2016-04-24
  • [学会発表] The histone methyltransferase EZH2 is a novel target of anticancer therapy in endometrial cancer2016

    • 著者名/発表者名
      SHINYA OKI, KENBUN SONE, KATSUTOSHI ODA, AKIRA NISHIJIMA, MAKOTO TAKEUCHI, CHUWA AGAPITI, KAYO ASADA, CHINAMI MAKII, KEI KAWANA, YUTAKA OSUGA and TOMOYUKI FUJII.
    • 学会等名
      AACR 107th Annual Meeting 2016
    • 発表場所
      New Orleans, LA, USA
    • 年月日
      2016-04-16 – 2016-04-20
    • 国際学会
  • [図書] 第11章 婦人科がん治療の近未来展望 1. 婦人科がん分子標的治療の現状と将来展望2017

    • 著者名/発表者名
      織田克利
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      先端医療研究所 先端医療シリーズ48「臨床医のための最新産科婦人科」
  • [図書] 分子標的薬の基礎~婦人科癌で期待できる薬剤を中心に~2017

    • 著者名/発表者名
      織田克利
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      日本産科婦人科学会誌
  • [図書] 婦人科がんゲノムデータベース化とその活用2016

    • 著者名/発表者名
      織田 克利、浅田 佳代
    • 総ページ数
      5 (Vol.83 No.6)
    • 出版者
      診断と治療社 産科と婦人科
  • [図書] 卵巣明細胞腺癌の予後を予測するバイオマーカー2016

    • 著者名/発表者名
      上原ゆり子、織田克利
    • 総ページ数
      Vol.14 No.1, 116-122
    • 出版者
      メディカルレビュー社 がん分子標的治療
  • [備考] 東大病院産婦人科 研究・論文リスト

    • URL

      http://plaza.umin.ac.jp/tkyobgyn/recruit/about/report.html

  • [産業財産権] 卵巣明細胞腺がん治療薬2016

    • 発明者名
      織田克利、牧井千波
    • 権利者名
      織田克利、牧井千波
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2016-143963
    • 出願年月日
      2016-07-22
    • 取得年月日
      2016-08-03

URL: 

公開日: 2018-01-16  

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