卵巣明細胞癌における癌幹細胞の同定とその治療抵抗性メカニズムの解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26462519
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 森重 健一郎 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90283788)
• 研究分担者: 古井 辰郎 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (00313883) ; 牧野 弘 岐阜大学, 医学部附属病院, 助教 (20649107) ; 鈴木 紀子 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 学術研究補佐員 (40642096) ; 水野 智子 岐阜大学, 医学部附属病院, 医員 (60444262) [辞退] ; 川島 英理子 (佐藤英理子) 岐阜大学, 医学部附属病院, 助教 (80444264) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 卵巣がん / 明細胞腺癌 / 癌幹細胞 / 活性酵素

研究実績の概要

卵巣がんの中で治療抵抗性の卵巣明細胞腺癌について癌幹細胞の研究を進めた。手術検体を用いて癌幹細胞マーカーの候補であるALDH1の発現を免疫組織染色により検討し、その結果を組織型で分類し、予後との関連性を検討した。明細胞癌においては、進行期との相関があり、Ⅰ，Ⅱ期に比べ、Ⅲ，Ⅳ期の方がALDH1の発現率が有意に高いという結果が得られた。さらにALDH1の発現率が高い症例ほど無病生存期間が短いことを確認した。
明細胞卵巣癌細胞株KOC7Cを用いて、卵巣癌幹細胞マーカーであるALDH1の陽性細胞と陰性細胞に分け、ROSの活性を試験的に検討したところ、陽性細胞のほうがROS活性が低い傾向が見られた。
ROSを抑制するメカニズムとしてはKeap1-Nrf2シグナル経路である。卵巣明細胞腺癌において、ALDH1をマーカーとした癌幹細胞がNrf2を始めとした解毒、抗酸化作用に関わる遺伝子発現の活性化によりROS活性を低くし、治療抵抗性を誘導していることを明らかにした。
次いでALDH1陽性と陰性細胞における網羅的遺伝子発現解析において、遺伝子発現の差を見出すことができず方法を変えながら解析を行ったが、解析に一貫性がなく有意な結果を見出すことができなかった。
この研究の中で卵巣明細胞癌においてALDH1が予後と関連し、癌幹細胞マーカーとなる可能性を示すことができた。更にこの癌幹細胞においてNrf2による抗酸化作用がプラチナ抵抗性に関与することを示した。

研究成果

• [雑誌論文] : A retrospective study of the treatments and prognosis of bone metastasis from cervical cancer (KCOG-G1202s) (2016)
  • 著者名/発表者名: 1.Makino H, Nishio S, Tsubamoto H, Shimada M, Nishikawa R, Kai K, Ito K, Mizuno T, Ushijima K, Morishige K-I
  • 雑誌名: The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 42 ページ: 701-706
  • DOI: 10.1111/jog.12956
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Creating a Global Community of Practice for Oncofertility. (2016)
  • 著者名/発表者名: Lauren M. Ataman, Jhenifer K. Rodrigues, Ricardo M. Marinho, João P.J. Caetano, aurício B. Chehin, Eduardo L. Alves da, Motta, Paulo Serafini, Suzuki N, Furui T, Takae S, Sugishita Y, Morishige K-I, Telfer, Satish K. Adiga
  • 雑誌名: Journal of Global Oncology 巻: 2 ページ: 83-96
  • DOI: 10.1007/s12522-015-0219-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clear cell carcinoma of the ovary: comparison of MR findings of histological subtypes (2016)
  • 著者名/発表者名: 5.Kato H, Hatano Y, Makino H, Furui T, Morishige K-I, Matsuo M
  • 雑誌名: Abdom Radiol 巻: 41 ページ: 2476-2483
  • DOI: 10.1007/s00261-016-0777-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 低酸素の視点からみた卵巣内膜症嚢胞における鉄動態 (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹中基記、鈴木紀子、森美奈子、平山祐、永澤秀子、森重健一郎
  • 学会等名: 第14回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 岐阜グランドホテル
  • 年月日: 2016-11-04 – 2016-11-05
• [学会発表] 子宮頸癌におけるCD44vとxCTの発現と役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森美奈子、竹中基記、牧野弘、古井辰郎、森重健一郎
  • 学会等名: 第68回日本産科婦人科学会学術講会
  • 発表場所: 東京フォーラム
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-24