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2015 年度 実施状況報告書

転写調節機構から見た子宮体癌の浸潤・転移機構を司る新たな分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 26462529
研究機関九州大学

研究代表者

浅野間 和夫  九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30380413)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード子宮内膜癌 / 上皮間葉移行 / 転写因子
研究実績の概要

正常子宮内膜と子宮内膜癌におけるDEC1、DEC2の蛋白レベルでの発現を免疫組織染色法を用いて解析した。すでに実施していたmRNAレベルでの解析結果と同様、DEC1は正常子宮内膜で高発現しており、癌との発現差を認めなかった。DEC2は正常内膜ではほとんど発現を認めず、癌では高発現を認めた。mRNAレベルでの解析と同様、DEC1、DEC2の蛋白レベルでの発現は共に病期IA期において高発現を認めたものの、IB期以上の浸潤癌においてはIA期に比較して明らかな発現低下を認めた。さらに我々がDEC1、DEC2の標的遺伝子として同定したTWIST1の発現はmRNAレベル、蛋白レベルのいずれにおいてもDEC1、DEC2の発現量と有意な逆相関関係を示した。DEC1、DEC2はTWIST1のプロモーター領域におけるSP1結合部位をSP1と競合することによりTWIST1の転写を調節することが昨年度までの解析で分かったが、さらにクロマチン免疫沈降法によりこの知見の検証を行った。HEK293細胞にDEC1、DEC2を強制発現させたものから抽出したDNA-蛋白複合体をSP1、PCAF、HDAC1、アセチル化ヒストンH3を用いて免疫沈降したところ、DEC1/DEC2を高発現させることによりTWIST1プロモーターのSP1結合部位に対するSP1、PCAF、アセチル化ヒストンH3の結合が抑制され、HDAC1との結合が増加した。この結果からもDEC1、DEC2はTWIST1プロモーターのSP1結合部位を巡ってSP1と競合しており、この機序によりTWIST1の転写が制御されていることが証明された。昨年度、今年度の結果を合わせて論文作成して投稿し、分子生物学領域で著名な国際誌であるMolecular and Cellular Biology誌に論文掲載となった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

DEC1、DEC2が子宮内膜癌においてその浸潤を抑制する癌抑制遺伝子として働いている。またその標的遺伝子の一つがTWIST1であり、SP1との機能的な競合により、TWIST1の発現が制御されていることを見出し、分子生物学分野で著名な国際誌であるMolecular and Cellular Biology誌に論文掲載となった。順当な成果を挙げたと自負する。ただ、当初、DEC1、DEC2の標的遺伝子を網羅的に探索するためクロマチン沈降法による全ゲノム解析を計画していたが、これはまだ実施できていない。

今後の研究の推進方策

これまでにDEC1、DEC2が癌の浸潤を抑制することを見出し、その標的遺伝子として上皮間葉移行関連分子TWIST1を同定し、詳細な解析結果を論文発表した。今後は、当初計画していたクロマチン沈降法による全ゲノム解析を行うことで、新規のDEC1、DEC2の標的分子を網羅的に探索し、あらたな癌関連遺伝子を同定しDEC1、DEC2との関連を含めた発現・機能解析を進める予定である。また、子宮内膜癌におけるDEC1、DEC2の発現制御機構の解明を目指す。

次年度使用額が生じた理由

実験をできるだけ計画的に実施し、業績を上げることを目指したが、当初の計画と実施状況が前後している部分がある。このため、次年度使用額が生じた。

次年度使用額の使用計画

今後は、当初計画していたクロマチン沈降法による全ゲノム解析を行うことで、新規のDEC1、DEC2の標的分子を網羅的に探索し、あらたな癌関連遺伝子を同定しDEC1、DEC2との関連を含めた発現・機能解析を進める予定である。また、子宮内膜癌におけるDEC1、DEC2の発現制御機構の解明を目指す。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] GEP oncogene promotes cell proliferation through YAP activation in ovarian cancer.2016

    • 著者名/発表者名
      Yagi H, Asanoma K, Ohgami T, Ichinoe A, Sonoda K, Kato K
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: 35 ページ: 4471-4480

    • DOI

      10.1038/onc.2015.505

    • 査読あり
  • [雑誌論文] SNP55, a new functional polymorphism of MDM2-P2 promoter, contributes to allele-specific expression of MDM2 in endometrial cancers.2015

    • 著者名/発表者名
      Okamoto K, Tsunematsu R, Tahira T, Sonoda K, Asanoma K, Yagi H, Yoneda T, Hayashi K, Wake N, Kato K
    • 雑誌名

      BMC Medical Genetics

      巻: 16 ページ: 67

    • DOI

      10.1186/s12881-015-0216-8

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Regulation of the Mechanism of TWIST1 Transcription by BHLHE40 and BHLHE41 in Cancer Cells.2015

    • 著者名/発表者名
      Asanoma K, Liu G, Yamane T, Miyanari Y, Takao T, Yagi H, Ohgami T, Ichinoe A, Sonoda K, Wake N, Kato K
    • 雑誌名

      Molecular and Cellular Biology

      巻: 35 ページ: 4096-4109

    • DOI

      10.1128/MCB.00678-15

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Identification of the Critical Site of Calponin 1 for Suppression of Ovarian Cancer Properties.2015

    • 著者名/発表者名
      Yamane T, Asanoma K, Kobayashi H, Liu G, Yagi H, Ohgami T, Ichinoe A, Sonoda K, Wake N, Kato K
    • 雑誌名

      Anticancer Research

      巻: 35 ページ: 5993-5999

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] BasicHLHtypeoftranscriptionalfactors, DEC1andDEC2suppressepithelial-to-mesenchymal transitionofuterineendometrialcancercells.2015

    • 著者名/発表者名
      Kazuo Asanoma
    • 学会等名
      67th Annual Congress of the Japan Society of Obstetrics and Gynecology
    • 発表場所
      Yokohama
    • 年月日
      2015-04-10

URL: 

公開日: 2017-01-06  

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