| 研究課題/領域番号 |
26462663
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
木村 和博 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60335255)
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| 研究分担者 |
園田 康平 九州大学, 医学研究院, 教授 (10294943)
林 謙一郎 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (90238105)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | retina / fibrosis / nuclear receptor / transcription factor / RPE cell |
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| 研究実績の概要 |
増殖性硝子体網膜症や加齢黄斑変性などの難治性網膜硝子体疾患において、抗VEGF薬の硝子体注射などの薬物治療や硝子体手術の発展などによりその視機能改善への治療効果は以前に比べ各段に進歩している。しかしながら、２次的に形成された網膜下の線維性瘢痕組織にて視力不良となることがある。本研究では網膜色素上皮細胞を基点とした核内受容体の網膜下線維性瘢痕の形成、収縮における役割を明らかにし、核内受容体を中心とした転写因子群の転写ネットワーク制御を介した新規治療薬を開発することである。
網膜色素上皮細胞を用いた三次元培養系にて、コラーゲンゲル収縮を抑制する核内受容体リガンドとして、ステロイドホルモン系の糖質コルチコイド、女性ホルモンにゲル収縮抑制作用が見出された。これらは、EMTにおけるマーカーであるα-SMA抑制や細胞外基質のリモデリングに関与するMMPsの活性化抑制作用があることを明らかにした。さらに、フィブロネクチン等の細胞外基質の分泌亢進の抑制も認められ、細胞外基質自体の構成への影響も抑制することを明らかにした。これら化合物の前述のような作用には、MAPKｓ、NF-κB系のシグナル伝達経路が主たる経路として関与していることを明らかにした。さらに、他の核内受容体リガンドとしてATRAつまりビタミンA誘導体にステロイド同等の作用を認めた。現在、ビタミンAの作用についてはどの受容体特異的であるか検討を進めている。今後さらに検討を進めていき、網膜下線維化抑制の新規治療薬の開発につなげていく予定である。
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