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2016 年度 実績報告書

眼慢性移植片対宿主病における老化細胞とドナー間葉系幹細胞の役割と治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 26462668
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

小川 葉子  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (30160774)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード慢性移植片対宿主病 / ドライアイ / 角膜 / 涙腺 / 造血幹細胞 / 間葉系幹細胞 / 免疫 / 線維化
研究実績の概要

本研究では、難治疾患である眼GVHDの病態解明と新規治療法の開発のためにマウスモデルを用いて発症時期の免疫応答と線維化機構を検証した。これまでにマクロファージおよびドナー間葉系幹細胞(MSC)の遊走経路や病変部位での関わりを明らかにした。MSCの涙腺や眼表面へ遊走に関わる分子にはサイトカインIL-6, IL-17, ケモカインCXCL9が見出された。培養涙腺線維芽細胞の細胞源として50%以上はMSCであることを確認した。病変局所における線維芽細胞の約40%はドナーMSC由来であることを確認した。MSC由来線維芽細胞の活性化と線維化に関わる分子にMHC class II, CTGF, HSP47を特定した。これらの指標を見出したことにより今後の新規治療の効果の検討をする際に重要であり意義があると考える。
老化マーカーp16 INK4aを発現するマクロファージの浸潤経路を対照と比較して検討したところ、GVHDモデルマウスの発症初期の時期に涙腺の毛細血管からp16INK4aを発現するマクロファージが浸潤している事を確認した。電子顕微鏡および共焦点顕微鏡でMSC由来と思われる線維芽細胞とマクロファージの相互作用を高頻度に観察した。これまでにMSC除去移植により同様に涙腺における炎症と線維化の抑制を確認した。
最終年度は抗IL-6受容体抗体投与により研究期間に見出した涙腺におけるサイトカイン、ケモカインの発現抑制とそれに伴う炎症と線維化の制御による病態の軽減を確認した。今後さらにドナーMSCと老化マクロファージの相互作用が眼GVHDを発症、慢性化をさせるメカニズム解明に繋がる可能性もあり新規治療法の開発と臨床応用に貢献できればと考える。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 3件、 招待講演 6件) 図書 (5件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] Heavy Chain-Hyaluronan/Pentraxin 3 from Amniotic Membrane Suppresses Inflammation and Scarring in Murine Lacrimal Gland and Conjunctiva of Chronic Graft-versus-Host Disease.2017

    • 著者名/発表者名
      Ogawa Y, He H, Mukai S, Imada T, Nakamura S, Su CW, Mahabole M, Tseng SC, Tsubota K
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 ページ: 42195 (1-9頁)

    • DOI

      10.1038/srep42195

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Novel Treatment of Chronic Graft-Versus-Host Disease in Mice Using the ER Stress Reducer 4-Phenylbutyric Acid.2017

    • 著者名/発表者名
      Mukai S, Ogawa Y, Urano F, Kudo-Saito C, Kawakami Y, Tsubota K.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 ページ: 41939

    • DOI

      10.1038/srep41939

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Comparison of performance of the 2016 ACR-EULAR classification criteria for primary Sjogren's syndrome with other sets of criteria in Japanese patients.AC2017

    • 著者名/発表者名
      Tsuboi H, Hagiwara S, Asashima H, Takahashi H, Hirota T, Noma H, Umehara H, Kawakami A, Nakamura H, Sano H, Tsubota K, Ogawa Y, Takamura E, Saito I, Inoue H, Nakamura S, Moriyama M, Takeuchi T, Tanaka Y, Hirata S, Mimori T, Matsumoto I, Sumida T.
    • 雑誌名

      Ann Rheum Dis

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1136/annrheumdis-2016-210758

    • 査読あり
  • [学会発表] 慢性移植片対宿主病によるドライアイに対する治療用コンタクトレンズの有用性2017

    • 著者名/発表者名
      小川葉子.
    • 学会等名
      第39回 日本造血細胞移植学会総会 2017年3月2日―4日(3日)
    • 発表場所
      島根県民会館(島根県松江市)
    • 年月日
      2017-03-02 – 2017-03-04
    • 招待講演
  • [学会発表] Chronic GVHD. Intersecting Basic Aspects. Session I. Ocular GVHD: Diagnostic &Classification criteria.2016

    • 著者名/発表者名
      Ogawa Y.
    • 学会等名
      Chronic GVHD. Intersecting Basic and Clinical Aspects.
    • 発表場所
      アメリカ(シカゴ)
    • 年月日
      2016-10-22 – 2016-10-22
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 移植医に必要な合併症の知識 2;眼科的合併症について.2016

    • 著者名/発表者名
      小川葉子.
    • 学会等名
      厚生労働省「造血幹細胞移植医療体制整備事業」第1回造血幹細胞移植後合併症セミナー ~移植医に役立つスペシャリストからのレクチャー~ 東京2016/9/22.
    • 発表場所
      ステーションコンファレンス東京(東京都中央区)
    • 年月日
      2016-09-22 – 2016-09-22
    • 招待講演
  • [学会発表] Ocular Inflammatory Insults: Advances in understanding their mechanism and treatment. Keynote address. Chronic ocular graft-versus-host disease.2016

    • 著者名/発表者名
      Ogawa Y.
    • 学会等名
      8th International Conference on the Tear Film & Ocular Surface: Basic Science and Clinical relevance. Montpellier, France.
    • 発表場所
      フランス(モンペリエ)
    • 年月日
      2016-09-07 – 2016-09-10
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 若手ドライアイ研究者育成プログラム. ドライアイのスペシャリストへの第一歩 (日本から世界へ)GVHD 克服への道.2016

    • 著者名/発表者名
      小川葉子.
    • 学会等名
      第10回 箱根ドライアイクラブ
    • 発表場所
      小田原ヒルトン(神奈川県小田原市)
    • 年月日
      2016-05-20 – 2016-05-21
    • 招待講演
  • [学会発表] Minisymposium. 147 - Basic and clinical research in chronic ocular graft-versus-host disease. Stem Cells Migration and Immune Mediated Fibrosis in Chronic Ocular GVHD.2016

    • 著者名/発表者名
      Ogawa Y.
    • 学会等名
      The Association of Research for Vision and Ophthalmology 2016 (ARVO2016), 1-5 May 2016.
    • 発表場所
      アメリカ(シアトル)
    • 年月日
      2016-05-01 – 2016-05-05
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] 日本眼科学会雑誌2016

    • 著者名/発表者名
      小川葉子. 巻頭言. 眼疾患と上皮間葉転換.
    • 総ページ数
      743-745
    • 出版者
      日本眼科学会
  • [図書] ドライシンドロームの基礎と臨床.2016

    • 著者名/発表者名
      小川葉子
    • 総ページ数
      20-26
    • 出版者
      メディカルレビュー社
  • [図書] 眼科2016

    • 著者名/発表者名
      中山直彦, 小川葉子, 大高 功, 坪田一男.
    • 総ページ数
      467-475,
    • 出版者
      金原出版株式会社
  • [図書] Keynote R・A. Rheumatic & Autoimmune Diseases.2016

    • 著者名/発表者名
      小川葉子.
    • 総ページ数
      44-48
    • 出版者
      先端医学社
  • [図書] 眼科臨床エクスパート. シリーズ編集 吉村長久,後藤 浩, 谷原秀信. 編集 島崎潤. 角結膜疾患の治療戦略. 薬物治療と手術の最前線.2016

    • 著者名/発表者名
      小川葉子
    • 総ページ数
      175-185
    • 出版者
      医学書院
  • [産業財産権] Phenyl butyric acidによる慢性移植片対宿主病における炎症と線維化の抑制と新規治療法の開発2016

    • 発明者名
      向井慎、小川葉子、坪田一男
    • 権利者名
      向井慎、小川葉子、坪田一男
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      62/318, 404
    • 出願年月日
      2016-04-05
    • 外国

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公開日: 2018-01-16   更新日: 2023-03-16  

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