新規ヒルシュスプルング病モデルによる腸管神経ネットワーク形成機序の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26462714
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 芝田 晋介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70407089)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: ヒルシュスプルング病 / 神経堤 / 幹細胞 / 腸管 / モデルマウス / 蛍光タンパク質 / 移植治療

研究実績の概要

手術が必要とされる腸管運動不全疾患の中で患者数が最も多いヒルシュスプルング病は、発生初期の神経堤由来の腸管神経節細胞が欠損したり、分化や移動が障害されたりすることで生じる。基本的治療法は神経欠損部分の切除術であるが、欠損部位の大きさによっては手術困難で死亡したり、術後の腸管運動障害が残ったりする。スペインの神経科学者ラモニ・カハールの予言により、神経組織は一度損傷されると再生しないと長年にわたって信じられてきたが、近年様々な疾患で幹細胞移植により喪失機能が回復したとの報告がある。そこで自己複製能と多分化能を持つ神経堤由来の幹細胞を用いたヒルシュスプルング病の幹細胞治療を実現するために本プロジェクトを実施した。これまでに、薬剤性のヒルシュスプルング病モデル動物作成方法を確立し、神経堤由来細胞が緑色蛍光タンパク質ラベルされたマウスを用いて神経堤由来細胞の分化状態の解析を実施したところ、このモデルマウスがヒトの病態と極めて近い表現型を生後も継続的に示すことを新たに示した。また神経堤由来細胞を緑色蛍光蛋白質でラベルしたマウスを、ヒトヒルシュスプルング病の中でも最も頻度の高い原因遺伝子の一つを欠損したマウスと交配して、腸管神経が一部欠損したヒルシュスプルング病モデル動物を初めて作成することに成功した。新規ヒルシュスプルング病モデル動物を作成したことで、発生過程における時間的・空間的に複雑にコントロールされた腸管神経ネットワークの形成過程破綻の詳細なメカニズムの一端を明らかにすることが出来た。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard University/University of California San Diego/University of Nebraska(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Harvard University/University of California San Diego/University of Nebraska
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] University of Helsinki(Finland)
  • 国名: フィンランド
  • 外国機関名: University of Helsinki
• [雑誌論文] Enhanced Functional Recovery from Spinal Cord Injury in Aged Mice after Stem Cell Transplantation through HGF Induction (2017)
  • 著者名/発表者名: Takano M, Kawabata S, Shibata S, Yasuda A, Nori S, Tsuji O, Nagoshi N, Iwanami A, Ebise H, Horiuchi K, Okano H, Nakamura M.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 8(3) ページ: 509-518
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.01.013.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Skin-Derived Precursors as a Source of Progenitors for Corneal Endothelial Regeneration. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inagaki E, Hatou S, Higa K, Yoshida S, Shibata S, Okano H, Tsubota K, Shimmura S.
  • 雑誌名: Stem Cells Transl Med 巻: 6(3) ページ: 788-798
  • DOI: 10.1002/sctm.16-0162.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional brain mapping using specific sensory-circuit stimulation and a theoretical graph network analysis in mice with neuropathic allodynia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Komaki Y, Hikishima K, Shibata S, Konomi T, Seki F, Yamada M, Miyasaka N, Fujiyoshi K, Okano HJ, Nakamura M, *Okano H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 37802.
  • DOI: 10.1038/srep37802.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In utero exposure to valproic acid induces neocortical dysgenesis via dysregulation of neural progenitor cell proliferation/differentiation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujimura K, Mitsuhashi T, Shibata S, Shimozato S, *Takahashi T
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 36(42) ページ: 10908-10919
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0229-16.2016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Image-based detection and targeting of therapy resistance in pancreatic adenocarcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fox RG, Lytle NK, Jaquish DV, Park FD, Ito T, Bajaj J, Koechlein CS, Zimdahl B, Yano M, Kopp JL, Kritzik M, Sicklick JK, Sander M, Grandgenett PM, Hollingsworth MA, Shibata S, Pizzo D, Valasek MA, Sasik R, Scadeng M, Okano H, Kim Y, MacLeod AR, Lowy AM, Reya T.
  • 雑誌名: Nature 巻: 534(7607) ページ: 407-411
  • DOI: 10.1038/nature17988.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Syndromic Adrenal Hypoplasia Caused by Activating SAMD9 Mutations (2016)
  • 著者名/発表者名: Narumi S, Amano N, Ishii, Katsumata, Muroya, Adachi, Toyoshima, Tanaka, Fukuzawa, Miyako, Kinjo, Ohga, Ihara, Inoue, Kinjo, Hara, Kohno, Yamada, Urano, Kitagawa, Tsugawa, Higa, Miyawaki, Okutani, Kizaki, Hamada, Kihara, Shiga, Yamaguchi, Kenmochi, Kitajima, Fukami, Shimizu, Kudoh, Shibata S et al
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 48(7) ページ: 792-797
  • DOI: 10.1038/ng.3569.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LNGFR+THY-1+ Human Pluripotent Stem Cell-derived Neural Crest-Like Cells Have the Potential to Develop Into Mesenchymal Stem Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Ouchi T, Morikawa S, Shibata S, Fukuda K, Okuno H, Fujimura T, Kuroda T, Ohyama M, Akamatsu W, Nakagawa T Okano H.
  • 雑誌名: Differentiation 巻: 92(5) ページ: 270-280
  • DOI: 10.1016/j.diff.2016.04.003.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sustained Effect of Hyaluronic Acid in Subcutaneous Administration to the Cochlear Spiral Ganglion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inagaki Y, Fujioka M, Kanzaki S, Watanabe K, Oishi N, Itakura G, Yasuda A, Shibata S, Nakamura M, Okano HJ, Okano H, Ogawa K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11(4): ページ: e0153957.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0153957.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 霊長類ミクロ・マクロコネクトーム解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibata S. Sasaki E.
  • 学会等名: 生体ボリュームイメージング研究部会＆生理研研究会 合同ワークショップ「電子顕微鏡ビッグデータが拓くバイオメディカルサイエンス」
  • 発表場所: 岡崎コンファレンスセンター(愛知県岡崎市)
  • 年月日: 2016-11-16 – 2016-11-17
  • 招待講演
• [学会発表] ATUMtomeとMultiSEMを用いて世界最高速で広範囲を電子顕微鏡撮影 (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibata S.
  • 学会等名: 第72回日本顕微鏡学会第72回学術講演会サテライト・ワークショップ
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2016-06-14 – 2016-06-16
  • 招待講演