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2015 年度 実施状況報告書

二分脊椎症における排便・排尿障害の病態解明と新規予防・治療法を目指した基礎研究

研究課題

研究課題/領域番号 26462715
研究機関順天堂大学

研究代表者

山高 篤行  順天堂大学, 医学部, 教授 (40200703)

研究分担者 宮原 克  順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究技師 (00420844)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード二分脊椎症 / 鎖肛 / 排便機能障害 / モデルマウス / 腸管神経系 / 神経栄養因子
研究実績の概要

本年度も継続して全トランス型レチノイン酸(ATRA)で誘導される、鎖肛を伴う二分脊椎症モデルマウスを用いて本課題に取り組んだ。本疾患の術後の排便機能障害は骨盤神経の障害などによる外因性の原因だけではなく、腸管神経系の形成自体にも障害がある内因性の原因・機序が影響しているか否に着目した。
鎖肛患者においては二分脊椎症を伴う場合に限らず、術後の排便障害を伴う場合があり、その原因として腸管神経系の形成異常がこれまでの検討により示唆されているが、その機序は明らかではない。その原因を検討するために、腸管神経系細胞の発生を制御する重要な因子のひとつであるグリア細胞由来神経栄養因子GDNFの発現変化に焦点を絞り、GDNFとその受容体であるRETの発現を免疫染色を行い観察した。具体的な方法として、妊娠8.5日の母マウスにATRAを過剰に経口投与し、胎生15日齢で儀死させ、実体顕微鏡下で高位鎖肛を認めた胎仔をモデルマウスとし、その腸管を摘出した。また何ら異常を認めない同腹仔のマウスを正常コントロールとして用いRET/GDNFの免疫染色を行い、発現を比較した。
その結果として、GDNFの受容体であるRETの発現に変化は認められなかったが、GDNFに関しては発現に差が見られる個体が認められた。 この発現に変化があることがATRA過剰投与の影響によるものか、本疾患の排便機能障害に影響を与える腸管神経系の発生不良の原因を示しているのか、さらに踏み込んだ検討(遺伝子改変によるモデルマウスによる検討など)が必要であるが、今後ATRA過剰投与モデルを用いた腸管神経系発生の検討のために重要な結果であると考えている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度は腸管神経系の発生に関わるRET-GDNF経路に焦点を絞り、本疾患での排便機能障害に腸管神経系の発生異常がかかわる可能性について解析を行った。現状では影響することが明らかな結果が得られていないが、さらに詳細に調べることで有意な結論が得られるものと考えている。
また、当初の計画で用いる予定だった先天性二分脊椎症マウスを用いる検討より、レチノイン酸過剰投与によるモデルマウス作製での検討に変更している。理由として、本疾患による排便機能障害の機序を調べる上で、まず先に簡便に作製可能なレチノイン酸誘導モデルマウスを用いて概要を検討することが必要であると判断した。

今後の研究の推進方策

今後の研究課題の方針は、①RET-GDNFが影響するか否かの詳細の検討(GDNFの定量評価を行うことを計画している。)②他の腸管神経系の発生に関わる因子の影響③先天性モデルマウスを用いた治療効果などを検討する予定である。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 4件)

  • [雑誌論文] Three- and four-dimensional analysis of altered behavior of enteric neural crest2016

    • 著者名/発表者名
      Nakazawa-Tanaka N, Miyahara K, Fujiwara N, Urao M, Akazawa C, Yamataka A.
    • 雑誌名

      Pediatr Surg Int

      巻: 32 ページ: 3-7

    • DOI

      10.1007/s00383-015-3806-9

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pediatric Surgery2015

    • 著者名/発表者名
      wanaka T, Yamataka A, Uemura S, Okuyama H, Segawa O, Nio M, Yoshizawa J, Yagi M, Ieiri S, Uchida H, Koga H, Sato M, Soh H, Take H, Hirose R, Fukuzawa H, Mizuno M, Watanabe T
    • 雑誌名

      Asian J Endosc Surg

      巻: 8 ページ: 390-407

    • DOI

      10.1111/ases.12263

    • 査読あり
  • [学会発表] Overexpression of aquaporin 4 and the effeciveness of goreisan on the cystic remnants in a case of cervical lymphangioma2015

    • 著者名/発表者名
      Doi T, Fujiwara N, Miyahara K, Okawada M, Miyano G, Koga H, Yamataka A
    • 学会等名
      The 28th International Symposium on Paediatric Surgical Research
    • 発表場所
      アイルランド共和国ダブリン市
    • 年月日
      2015-09-24 – 2015-09-26
    • 国際学会
  • [学会発表] Three- and four-dimensional analysis of altered behavior of enteric neural crest derived cells in the Hirschsprung's disease mouse model2015

    • 著者名/発表者名
      Nakazawa-Tanaka N, Miyahara K, Fujiwara N, Urao M, Akazawa C, Yamataka A
    • 学会等名
      The 28th International Symposium on Paediatric Surgical Research
    • 発表場所
      アイルランド共和国ダブリン市
    • 年月日
      2015-09-24 – 2015-09-26
    • 国際学会
  • [学会発表] Thracoscopic fissureless lobectomy in a child with CPAM, a first report2015

    • 著者名/発表者名
      Yamataka A
    • 学会等名
      The 48th Pacific Association of Pediatric Surgeons
    • 発表場所
      大韓民国済州島
    • 年月日
      2015-05-17 – 2015-05-21
    • 国際学会
  • [学会発表] Laparoscopic portoenterostomy for a patient with prenatally detected cystic biliary atresia2015

    • 著者名/発表者名
      Koga H, Yamataka A
    • 学会等名
      The 48th Pacific Association of Pediatric Surgeons
    • 発表場所
      大韓民国済州島
    • 年月日
      2015-05-17 – 2015-05-21
    • 国際学会

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公開日: 2017-01-06  

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