新規NF-kB阻害剤による口腔癌の顎骨浸潤抑制の分子基盤と臨床応用への展開

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26462792
• 研究機関: 九州歯科大学
• 研究代表者: 松尾 拡 九州歯科大学, 歯学部, 教授 (70238971)
• 研究分担者: 自見 英治郎 九州歯科大学, 歯学部, 教授 (40276598) ; 板井 昭子 株式会社医薬分子設計研究所, その他部局等, その他 (60012647) ; 藤川 智行 株式会社医薬分子設計研究所, その他部局等, 研究員 (30451074)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 口腔扁平上皮癌 / NF-kB / IkBキナーゼβ

研究実績の概要

口腔扁平上皮癌（Oral squamous cell carcinoma:OSCC）は、転写因子NFkBが著しく活性化されており、この活性を抑制することでがんの悪性度が抑制される。従って、我々は現在、関節リウマチの臨床治験を行っている新規IkBキナーゼβの阻害剤、IMD-0560のマウス扁平上皮癌細胞SCCVII細胞による骨浸潤の抑制効果を評価した。まず、我々はIMD-0560のヒト口腔扁平上皮癌細胞株およびSCCVII細胞におけるNFkBの抑制効果をin vitroで検討した。さらにSCCVII細胞によるマウス顎骨浸潤モデルを用いて、IMD-0560の顎骨浸潤、腫瘍増殖および細胞外基質の分解の抑制効果をin vivoで評価した。IMD-0560はNFkBの核移行とIkBαの分解を抑制した。また、IMD-0560は口腔扁平上皮癌細胞のマトリクスメタロプロテアーゼ９（MMP-9）の産生を抑制することで浸潤を抑制した。さらにIMD-0560は顎骨周囲の骨芽細胞およびSCCVII細胞によるReceptor Activator of NFkB Ligand（RANKL）の発現を抑制することで破骨細胞分化を抑制し、さらにSCCVII細胞の細胞死を誘導するほかにSCCVII細胞の増殖とMMP-9産生を抑制することで、SCCVII細胞による頬骨弓と下顎骨の骨破壊を抑制した。これらの実験結果より、IMD-0560はOSCC細胞による顎骨浸潤の新たな治療薬となる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

顎骨浸潤モデルをスムーズに確立することができ、さらに予想以上にIMD-0560による顎骨浸潤の抑制効果が見られたため、実験結果をまとめOncotarget誌に論文を発表することができた（Tada Y, Kokabu S, Sugiyama G, Nakatomi C, Aoki K, Fukushima H, Osawa K, Sugamori Y, Ohya K, Okamoto M, Fujikawa T, Itai A, Matsuo K, Watanabe S, Jimi E. The novel IκB kinase β inhibitor IMD-0560 prevents bone invasion by oral squamous cell carcinoma. Oncotarget. 2014 5(23): 12317-12330.）。

今後の研究の推進方策

臨床応用への第一歩を目指すために以下の実験を計画している。
1.IKK/ NF-kB活性化阻害剤の安全性の確認と癌細胞の死に方（アポートシスなど）の機序を詳細に検討する。
2.IMD-0560を３用量（低、中、高）で陽性対象薬群と動物実験で再度エビデンスをとる。さらに臨床での効果を検討するバイオマーカーの候補を検索する。

研究成果

• [雑誌論文] The novel IκB kinase β inhibitor IMD-0560 prevents bone invasion by oral squamous cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tada Y, Kokabu S, Sugiyama G, Nakatomi C, Aoki K, Fukushima H, Osawa K, Sugamori Y, Ohya K, Okamoto M, Fujikawa T, Itai A, Matsuo K, Watanabe S, Jimi E.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 12317-12330
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 新規NF-κB選択的阻害剤は口腔癌による顎骨浸潤を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 多田 幸代、杉山悟郎、福島秀文、古株彰一郎、自見英治郎
  • 学会等名: 第56回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌顎骨浸潤抑制の分子メカニズム解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 多田 幸代、杉山悟郎、渡邉誠之、自見英治郎
  • 学会等名: 第74回九州歯科学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-06-01