アルツハイマー病病態に基づく発症予防法の解明

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26500006
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 中川 敏幸 岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00271502)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 小胞体ストレス / 想起 / ケルセチン / ATF4 / GADD34 / アルツハイマーモデルマウス

研究実績の概要

【研究目的】アルツハイマー病は、超高齢化社会において、最も重要な神経変性疾患である。しかし、発症機序は不明な点が多く残されており、治療のみならず予防・進行遅延法も確立されていない。本研究は、先行知見（■小胞体ストレスにより発現誘導された転写因子ATF4がアミロイド-β産生を促進する［培養細胞］、■機能性食品成分［ケルセチン］はGADD34の発現を誘導することによりATF4の発現を減少させ，アミロイド-β産生を抑制する、□ケルセチンが正常加齢マウスの記憶・学習を改善する）に基づき、アルツハイマー病モデルマウスを用い、脳内ATF4タンパク質の発現と記憶・学習障害に対するケルセチン及びその標的タンパク質GADD34の作用機序を明らかにする。それにより、発症予防法の確立に重要な病態機序の解明を到達目標とする。
【研究成果】平成２７年度は、アルツハイマー病モデル（APP23）マウス接種に必要なレンチウイルスを作成し、脳内での発現を検討した。また、APP23マウスと肥満マウス（Leprdb/db）を交配し、肥満を伴うアルツハイマーモデルマウスを作成した。このマウス脳内のタンパク質の変化を解析し、APP23マウスに比べ早期に脳内ATF4タンパク質の発現が上昇していることを確認した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

転写因子ATF4の発現上昇が肥満を伴うアルツハイマー病モデルマウス脳で確認した。
さらに、論文として発表した。

今後の研究の推進方策

APP23マウスに高効率のGADD34ΔNレンチウイルスを接種し、eIF2αリン酸化-ATF4シグナルによる認知機構への作用をマウス個体にて解明する。

研究成果

• [雑誌論文] Quercetin reduces eIF2α phosphorylation by GADD34 induction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa M, Itoh M, Ohta K, Li S, Ueda M, Wang MX, Nishida E, Islam S, Suzuki C, Ohzawa K, Kobori M, Inuzuka T, Nakagawa T.
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: 36 ページ: 2509-2518
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.05.006
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Motor neurons were degenerated in the Prune homolog 2 (Drosophila) (Prune2) gene deficient mice generated by CRISPR/Cas9 system. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masanori Itoh, Emika Nishida, Saiful Islam, Shimo Li, Masatake Osawa, Dongsoo Lee, Huayue Chen , Masashi Ueda, Miao-xing Wang, Miki Hayakawa, Gen Ikeno, Koki Ichihashi, Kazuyuki Okamoto, Jun Tsutsumi, Toshiyuki Nakagawa
  • 学会等名: 45th ANNUAL MEETING Neuroscience
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-11-17 – 2015-11-21
  • 国際学会
• [備考] 岐阜大学大学院医学系研究科 神経生物分野
  • URL: http://www1.gifu-u.ac.jp/~neurobio/