| 研究課題/領域番号 |
26500012
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| 研究機関 | 兵庫県立大学 |
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研究代表者 |
伊藤 美紀子 兵庫県立大学, 環境人間学部, 教授 (50314852)
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| 研究分担者 |
坂上 元祥 兵庫県立大学, 環境人間学部, 教授 (20283913)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 高リン血症 / 血管石灰化 / リンチャネル |
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| 研究実績の概要 |
血液透析患者の死因の約40％は心血管疾患であり、高リン血症が持続することにより生じる血管の異所性石灰化が主な原因である。透析導入時には約半数の患者で既に異所性石灰化が進行し生命予後と関連する事、また腎機能正常者においても血中リン濃度正常高値が心血管疾患のリスクとなることから、慢性腎蔵病(CKD)早期並びに健常者においても日常的なリン管理が重要となっている。血管石灰化にはリン代謝が深く関与しており、これらの代謝には腎臓・骨・血管の密な臓器相関が報告されている。そこで我々は骨におけるリン代謝調節機構が血管での異所性石灰化に関連しているのではないかと考え、骨吸収を担う破骨細胞に注目して新規リン調節因子の検討を進めている。
RAW264由来の破骨細胞様細胞の分化前後でマイクロアレイを行った結果と、今回新たに正常ヒト大動脈血管平滑筋細胞の石灰化前と石灰化3，6，12日後でマイクロアレイを行い、その結果を比較した。破骨細胞の分化後、血管石灰化後に共通して発現が上昇する遺伝子を指標として探索した結果、リンを輸送する可能性のある候補たんぱく質を新たに明らかにする事が出来た。本候補分子に関して、血管平滑筋細胞の石灰化後、破骨細胞分化後においてリアルタイムPCRによる発現増加、ウエスタンブロットによるたんぱく質発現増加、膜での局在などの検討を行い、詳細な解明を進めている。
今後さらに骨と血管で機能するリン調節分子の機能を明らかにし、異所性石灰化メカニズムの解明をする事で、CKD患者における早期からの異所性石灰化の抑制を目指す栄養療法の開発につながると考えている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまで３つの候補分子の解析を進めてきた。昨年度に解析した２つの候補分子は、様々な検討を行った結果、候補分子としての可能性は低いことが示されいた。しかしながら、今年度新たな観点から検討を行い、有力な候補分子を見出すことに成功した。種々の検討の結果、現在可能性は高く新規性もあると考えられる。
現在、in vivoにおける解析を準備しており、さらなる機能の解明と異所性石灰化における作用を検討する予定である。次年度(最終年度）にこれらの解析を加えれば、当初の目的達成を可能とする研究となり、また学会発表並びに論文として投稿できる、まとまった研究となる目途がたったと言える。
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| 今後の研究の推進方策 |
新たに見出した有力な候補分子の解析をin vivoで行う。アデニン投与による腎不全モデルラットを用いて、血管石灰化を生じさせ、解剖後異所性石灰化組織でのmRNA発現、免疫染色によるタンパク発現などの解析から、血管石灰化における役割を明らかにする。
また、本分子の詳細な特徴を明らかにするために、高リン状態での動態、リン代謝調節ホルモン(FGF23, Klotho, PTH, Vitamin Dなど）による調節機構や、oocyteを用いたリン取り込み・排泄機能検討を共同研究先とともに行う。これらの検討を半年程度で行い、以降成果をまとめ論文作成を行い投稿を予定している。
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