アルデヒド分解酵素の組織特異的発現解析とファンコニ貧血細胞における機能の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26550026
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 高田 穣 京都大学, 放射線生物研究センター, 教授 (30281728)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ALDH2 / ADH5 / 内因性アルデヒド / ファンコニ貧血 / 再生不良性貧血 / DNA修復

研究実績の概要

１．東海大矢部博士らとの共同研究で、ファンコニ貧血患者の母親のALDH2の遺伝子型を調べたところ、ALDH2-AAの患児の母親に同じくALDH2-AA型が複数例認められた。マウスにおける検討では、ALDH2/FAダブルノックアウトマウスの母マウスは少なくとも一つの健常ALDH2健常アレルをもっていないと胎児が致死となることがわかっており、ヒトでは全く状況が違っていた。
２．ALDH酵素群の転写レベルの発現を、Realtime PCRによって、各種細胞で検討した。CD34陽性の造血プロジェニター細胞、胎盤細胞、ヒト成人肝細胞、胎児肝細胞を用いた。様々なパターンでの発現が認められ、（１）CD34陽性細胞で発現が高いのは、ALDH1A2/1A3であり、ALDH1A1も発現みられる。特に1A3はCD34できわめて発現が高い。（２）ALDH１B1, 2は成人の肝臓で最も高く、胎盤でもわずかに発現していた。
３．ファンコニ貧血類似だが、染色体脆弱性を示さない症例数例にフォルムアルデヒド分解酵素ADH5遺伝子のbiallelic変異を見出した。新規の再生不良性貧血の病態と考えられ、今後の検討が必要である。
４．今後、ファンコニ貧血の病態において最も重要な内因性アルデヒドとその分解酵素についてのより詳細な検討が必要である。分解酵素として、少なくともヒト再生不良性貧血病態の解析から、ALDH2とADH5が重要であることがうかびあがりつつある。

研究成果

• [雑誌論文] Human FAN1 promotes strand incision in 5'-flapped DNA complexed with RPA. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi D, Sato K, Hirayama E, Takata M, Kurumizaka H.
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 158 ページ: 263-70
  • DOI: 10.1093/jb/mvv043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pluripotent cell models of fanconi anemia identify the early pathological defect in human hemoangiogenic progenitors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki NM, Niwa A, Yabe M, Hira A, Okada C, Amano N, Watanabe A, Watanabe K, Heike T, Takata M, Nakahata T, Saito MK.
  • 雑誌名: Stem Cells Transl Med. 巻: 4 ページ: 333-8
  • DOI: 10.5966/sctm.2013-0172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in the Gene Encoding the E2 Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hira A, Yoshida K, Sato K, Okuno Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Shimamoto A, Tahara H, Ito E, Kojima S, Kurumizaka H, Ogawa S, Takata M, Yabe H, Yabe M.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 96 ページ: 1001-7
  • DOI: 0.1016/j.ajhg.2015.04.022.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Third Report on Chicken Genes and Chromosomes 2015. (2015)
  • 著者名/発表者名: Michael Schmid, Minoru Takata et al.
  • 雑誌名: Cytogenetic and Genome Research 巻: 145 ページ: 78-179
  • DOI: 10.1159/000430927
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Conserved overlapping gene arrangement, restricted expression and biochemical activities of DNA polymerase ν; (POLN). (2015)
  • 著者名/発表者名: Takata KI, Tomida J, Reh S, Swanhart LM, Takata M, Hukriede NA, Wood RD.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 ページ: 24278-93
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.677419
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 相同組換えにおけるＲＰＡ２のユビキチン化を介した分解 (2015)
  • 著者名/発表者名: 稲野将二郎、佐藤浩一、石合正道、勝木陽子、中田慎一郎、胡桃坂仁志、高田 穣
  • 学会等名: BMB2015 ワークショップ
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] 複製ストレスによるFANCD2集積部位のゲノムワイド解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石合正道、岩嵜航、高橋数冴、久郷和人、小田有沙、大木千夏、福井哲也、河合秀彦、山本卓、太田邦史、印南秀樹、高田穣
  • 学会等名: BMB2015 ワークショップ
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] Mutations in the gene encoding the E2 conjugating enzyme UBE2T cause Fanconi anemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: A. Hira, K. Yoshida, K.Sato, Y. Shiraishi, K. Chiba, H. Tanaka, S. Miyano, A. Shimamoto, H.Tahara, E.Ito, S.Kojima, H. Kurumizaka, S.Ogawa, M.Takata, H.Yabe, M. Yabe.
  • 学会等名: The 16th Ataxia-Teleangiectasia Workshop.
  • 発表場所: Beijing, China
  • 年月日: 2015-10-11 – 2015-10-14
  • 国際学会
• [学会発表] ファンコニ貧血と遺伝性乳がん卵巣がん：相同組換え欠損を基盤とした高発がん症候群 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高田 穰
  • 学会等名: 第74回日本癌学会 学術総会 シンポ
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
  • 招待講演
• [学会発表] DNA damage and repair in Fanconi anemia (2015)
  • 著者名/発表者名: 高田 穰
  • 学会等名: 第２回IFOM－京都大学合同シンポジウム
  • 発表場所: 京都大学紫蘭会館稲森ホール
  • 年月日: 2015-10-06 – 2015-10-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mutations in the gene encoding the E2 conjugating enzyme UBE2T cause Fanconi anemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: A. Hira, K. Yoshida, K.Sato, Y. Shiraishi, K. Chiba, H. Tanaka, S. Miyano, A. Shimamoto, H.Tahara, E.Ito, S.Kojima, H. Kurumizaka, S.Ogawa, M.Takata, H.Yabe, M. Yabe.
  • 学会等名: The 27th Annual Fanconi anemia research fund Scientific Symposium.
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 2015-09-17 – 2015-09-20
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of UBE2T as a novel Fanconi anemia gene. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asuka Hira, Kenichi Yoshida, Koichi Sato, Akita Shimamoto, Hidetoshi Tahara, Hitoshi Kurumizaka, Seishi Ogawa, Minoru Takata, Hiromasa Yabe, Miharu Yabe.
  • 学会等名: ICRR2015
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2015-05-25 – 2015-05-29
  • 国際学会
• [図書] The Fanconi Anemia Pathway and Interstrand Cross-Link Repair in DNA Replication, Recombination, and Repair. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masamichi Ishiai, Junya Tomida, Akiko Itaya, James Hejna, Minoru Takata.
  • 総ページ数: 35
  • 出版者: Springer Japan
• [備考] 研究成果アーカイブ
  • URL: http://house.rbc.kyoto-u.ac.jp/research