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2-オキソアルデヒドであるメチルグリオキサールは、主に解糖系の中間体から産生される代謝物である。以前より、糖尿病患者の血中メチルグリオキサールレベルが高いことから、メチルグリオキサールと糖尿病病態との関連が指摘されている。しかしながら、メチルグリオキサールがどのようにして糖尿病病態と関連しているのかについては、その分子機構などを含め、よくわかっていない。
インスリン抵抗性は、2型糖尿病の主な病態の一つであり、IRS-1（インスリン受容体基質）のセリン・スレオニン残基のリン酸化の亢進は、インスリン抵抗性の原因となり得る。昨年度までに、マウス脂肪細胞を用いて、メチルグリオキサールがmTORC1-S6K経路の活性化を介して、IRS-1のセリン残基（Ser307、Ser632）のリン酸化を亢進することを見出した。また、メチルグリオキサールの前処理が、インスリン刺激によるインスリンシグナル伝達経路の活性化をmTORC1-S6K経路の活性化依存的に阻害することを見出した。本年度は、メチルグリオキサールによるmTORC1-S6K経路の活性化機構を同定するための解析を行った。mTORC1の活性化にはAktが関与すること、またメチルグリオキサールがAktの活性化に関与するSer473のリン酸化を亢進することを既に明らかにしていたことから、Aktを介したメチルグリオキサールによるmTORC1-S6K経路の活性化機構を期待したが、Akt阻害剤等を用いた解析などにより、メチルグリオキサールによるmTORC1-S6K経路の活性化はAktを介した経路ではないことがわかった。一方で、PI3-キナーゼの阻害剤であるwortmanninがメチルグリオキサールによるS6Kのリン酸化を抑制したことから、メチルグリオキサールによるmTORC1-S6K経路の活性化機構にPI3-キナーゼの関与が示唆された。
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