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2014 年度 実施状況報告書

シトシン豊富な領域で形成されるアイモチーフ高次構造を安定化するリガンドの創製

研究課題

研究課題/領域番号 26560444
研究機関東京農工大学

研究代表者

長澤 和夫  東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (10247223)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2016-03-31
キーワードi-motif / DNA高次構造 / リガンド / シトシン / インシリコ / グアニン四重鎖
研究実績の概要

アイモチーフ(i-motif)は、シトシンが豊富に存在するDNA 配列で形成される特殊な高次構造である。これは、グアニンが豊富なDNA 配列で相補的に形成されるグアニン四重鎖(G4)構造と同様、転写やエピジェネティクスを含む様々な生命現象において中心的な役割を担うことが予測されている。しかしi-motif 構造を、安定化し制御する低分子化合物(i-motif リガンド)が存在しないため、その機能解明がすすんでいない。本研究では、i-motif の機能解明を指向し、i-motif を選択的に安定化するリガンドの創製を以下の2点から検討した。
(1)C-C 塩基対平面を標的とするアプローチ
i-motifに特徴的なπ電子を豊富に持つC-C 塩基対平面に対し、これとπスタッッキングを介して相互作用する平面性の高い低分子化合物の創製を検討した。その結果、これまでのG4リガンド開発での知見を基に合成した化合物の一つが、i-motifに対して選択的に安定化能を示すことがわかった。
(2)i-motif グルーブを標的とするアプローチ
i-motifに特徴的なグルーブを認識する低分子化合物について、in silicoドッキング実験をもとに、探索することとした。その結果、約7万化合物ライブラリーから、約200化合物を候補化合物と取得することができた。また実際にその一部の化合物についてi-motifへの安定化を評価した結果、約50化合物をi-motifリガンド候補化合物として取得することに成功した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

C-C塩基対を標的とするi-motifリガンドの創製について、DNA高次構造の一つであるグアニン四重鎖に対するリガンド創製研究で既に我々が得ている知見をもとに、新規化合物を設計し、その設計指針に基づき系統的に化合物を合成した。その結果、これらの中から、2化合物が顕著なi-motifへの選択的安定化能を有することが明らかとなった(FRET)実験。
またグルーブを標的とするリガンドの探索について、インシリコでのドッキング実験を活用することで、リガンドリード骨格(化合物)の取得に成功した。
i-motifリガンドの探索を上述した2つの異なる方針で研究を進めているが、いずれの方針からも、リード骨格の取得に成功しており、当初の計画とおり研究は順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

C-C塩基対を標的として得られたi-motifリガンドのリード化合物に関して、CDスペクトル測定、Foot printingアッセイ、NMR実験をそれぞれ行うことで、i-motifとの相互作用様式を明らかにする。得られた結果をもとに、より強力かつ選択的なi-motifリガンドへの創製を検討する。
グルーブを標的としたリガンド探索により取得されたリード骨格について、より詳細にi-motifの安定化能を検討する。具体的には、FRET測定による種々の配列間での選択的な安定化能を評価する。さらに良好な選択的安定化能を示した化合物類に対し、CDスペクトル測定、Foot printingアッセイを行い、i-motifとの相互作用様式を明らかにする。またこれらの過程で見いだされる選択的i-motifリガンドに対し、リード骨格をもとにした構造展開を行い、より選択的なリガンドの創製を検討する。

次年度使用額が生じた理由

今年度獲得したi-motifリガンドに対して、当初NMR実験により結合様式の解析を行うための消耗品費用(DNA)を計上していたが、当該DNAが特殊で、納入時期が遅れた。
このため、当該費用を次年度に繰り越すこととした。

次年度使用額の使用計画

現在、継続してDNAを注文中である。納入後、直ちに当初予定していたNMR実験を検討する。

  • 研究成果

    (40件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (17件) (うち査読あり 17件、 謝辞記載あり 6件) 学会発表 (23件) (うち招待講演 5件)

  • [雑誌論文] Conformational changes and cation ejection upon ligand binding to human telomeric DNA G-quadruplexes2015

    • 著者名/発表者名
      Adrien Marchand, Anton Granzhan, Keisuke Iida, Yamato Tsushima, Yue Ma, Kazuo Nagasawa, Marie-Paule Teulade-Fichou and Vale'rie Gabelica
    • 雑誌名

      J. Am. Chem. Soc.

      巻: 137 ページ: 750-756

    • DOI

      10.1021/ja5099403

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Guanidium Iodine-Catalyzed Oxidative α-Nitroalkylation of β-Ketoamides2015

    • 著者名/発表者名
      Koji Yasui, Takanari Kato, Kohei Kojima and Kazuo Nagasawa
    • 雑誌名

      Chem. Commun.

      巻: 51 ページ: 2290-2293

    • DOI

      10.1039/C4CC08581G

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Origin of stereocontorol in guanidine-bisurea bifunctional organocatalyst that promotes α-hydroxyaltion of tetralone-derived β-ketoesters: Asymmetric synthesis of β- or γ-substituted tetralone derivatives via organocatalytic oxidative kinetic resolution2015

    • 著者名/発表者名
      Minami Odagi, Kota Furukori, Yoshiharu Yamamoto, Makoto Sato, Keisuke Iida, Masahiro Yamanaka and Kazuo Nagasawa
    • 雑誌名

      J. Am. Chem. Soc.

      巻: 137 ページ: 1909-1915

    • DOI

      10.1021/ja511149y

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Development of Guanidine-Bisurea Bifunctinaol Organocatalyst Bearing Chirality at the Inner and Outer Sides of Urea Groups, and Application to Enantioselective α-Hydroxylation of Pyranoindolizine Intermediate for Camptothecin Synthesis2015

    • 著者名/発表者名
      Minami Odagi, Tatsuya Watanabe and Kazuo Nagasawa
    • 雑誌名

      Symmetry

      巻: 7 ページ: 43-52

    • DOI

      10.3390/sym7010043

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Synthesis of a tricyclic bisguanidine compound structurally related to saxitoxin and its identification in paralytic shellfish toxins-producing microorganisms2015

    • 著者名/発表者名
      Shigeki Tsuchiya, Yuko Cho, Keiichi Konoki, Kazuo Nagasawa, Yasukatsu Oshima and Mari Yotsu-Yamashita
    • 雑誌名

      Chem. Eur. J.

      巻: 21 ページ: in press

    • DOI

      10.1002/chem.201500064

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Asymmetric α-Hydroxylation of Lactone with Vinylogous Pyridone using Guanidine-Urea Bifunctional Organocatalyst: Catalystic Enantioselective Synthesis of a Key Intermediate for (20S)-Camptothecin Analogues2014

    • 著者名/発表者名
      Tatsuya Watanabe, Minami Odagi, Kota Furukori and Kazuo Nagasawa
    • 雑誌名

      Chem. Eur. J.

      巻: 20 ページ: 591-597

    • DOI

      10.1002/chem.201303663

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Sequential stereodivergent organocatalysis and programmed organocascade2014

    • 著者名/発表者名
      Yoshihiro Sohtome and Kazuo Nagasawa
    • 雑誌名

      Org. Biomol. Chem.

      巻: 12 ページ: 1681-1685

    • DOI

      10.1039/C3OB42310G

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of a Novel Compound That Suppresses Breast Cancer Invasiveness by Inhibiting Transfoming Growth Factor-beta Signaling via Estrogen Receptor α2014

    • 著者名/発表者名
      Natsuka Goto, Hiromi Hiyoshi, Ichiaki Ito, Keisuke Iida, Yuka Nakajima, Kazuo Nagasawa and Junn Yanagisawa
    • 雑誌名

      Journal of Cancer

      巻: 5 ページ: 336-343

    • DOI

      10.7150/jca.7202

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Asymmetric Michael Reaction of Nitroolefins with beta-Dicarbonyl Compounds. Catalysed by 1,3-Diamine-Tethered Guanidine-Thiourea Bifunctional Organocatalysts2014

    • 著者名/発表者名
      Natsuko Horitsugi, Kohei Kojima, Koji Yasui, Yoshihiro Sohtome and Kazuo Nagasawa
    • 雑誌名

      Asian J. Org. Chem.

      巻: 3 ページ: 445-448

    • DOI

      10.1002/ajoc.201402002R1

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Synthesis and identification of proposed biosynthetic intermediates of saxitoxin in the cyanobacterium Anabaena circinalis (TA04) and the binoflagellate Alexandrium tamarense (Axat-2)2014

    • 著者名/発表者名
      Shigeki Tsuchiya, Yuko Cho, Keiichi Konoki, Kazuo Nagasawa, Yasukatsu Oshima and Mari Yotsu- Yamashita
    • 雑誌名

      Org. Biomol. Chem.

      巻: 12 ページ: 3016-3020

    • DOI

      10.1039/C4OB00071D

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of Novel Guanidine-Bisurea Bifunctional Organocatalysts and Their Application to Asynnetric α-Hydroxylation of Tetralone-Derived β-Keto Esters2014

    • 著者名/発表者名
      Minami Odagi, Kan Takayama, Kota Furukori, Tatsuya Watanabe and Kazuo Nagasawa
    • 雑誌名

      Aust. J. Chem.

      巻: 67 ページ: 1017-1020

    • DOI

      10.1071/CH14144

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Total synthesis of (+)-Cylindradine A2014

    • 著者名/発表者名
      Makoto Iwata, Kyohei Kanoh, Takuya Imaoka and Kazuo Nagasawa
    • 雑誌名

      Chem. Commun.

      巻: 50 ページ: 6991-6994

    • DOI

      10.1039/C4CC00137K

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of 19-nor-vitamin D A-ring synthons via ring-closing olefin metathesis (RCM) reaction2014

    • 著者名/発表者名
      Yu Nagai, Tomoe Tanami, Junko Abe, Hazuki Nagai, Toru Hamamizu, Kaichiro Kominato, Keisuke Iida and Kazuo Nagasawa
    • 雑誌名

      Asian j. Org. Chem.

      巻: 3 ページ: 994-999

    • DOI

      10.1002/ajoc.201402109

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of Macrocyclic Penta- and Tetraoxazoles as G-Quadruplex Ligands2014

    • 著者名/発表者名
      Shadi Sedghi Masoud, Tsushima Yamato, Keisuke Iida and Kazuo Nagasawa
    • 雑誌名

      Heterocycles

      巻: 90 ページ: 866-873

    • DOI

      10.3987/COM-14-S(K)90

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Synthesis of an advance model of zetekitoxin AB focusing on N-acylisoxazolidine amide structure corresponding to C13~C172014

    • 著者名/発表者名
      Toru Nishikawa, Chao Wang, Takafumi Akimoto, Hiroyuki Koshino and Kazuo Nagasawa
    • 雑誌名

      Asian j. Org. Chem.

      巻: 3 ページ: 1308-1311

    • DOI

      10.1002/ajoc.201402206

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Direct Quantification of Loop Interaction and π-π Stacking for G-quadruplex Stability at the Sub-molecular Level2014

    • 著者名/発表者名
      Chiran Ghimire, Soyoung Park, Keisuke Iida, Philip Yangyuoru, Haruka Otomo, Zhongbo Yu, Kazuo Nagasawa, Hiroshi Sugiyama, and Hanbin Mao
    • 雑誌名

      J. Am. Chem. Soc.

      巻: 136 ページ: 15537-15544

    • DOI

      10.1002/ja503585h

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-benzothiazole suppresses tumor progression and metastatic potential of breast cancer cells by inducing ubiquitin ligase CHIP2014

    • 著者名/発表者名
      Hiromi Hiyoshi, Natsuka Goto, Mai Tsuchiya, Keisuke Iida, Yuka Nakajima, Naoya Hirata, Yasunari Kanda, Kazuo Nagasawa and Junn Yanagisawa
    • 雑誌名

      Sci. Rep.

      巻: 4 ページ: 7095

    • DOI

      10.1038/srep07095

    • 査読あり
  • [学会発表] Total synthesis of (+)-Rishirilide B2015

    • 著者名/発表者名
      Minami Odagi, Kota Furukori, Kazuo Nagasawa
    • 学会等名
      日本化学会 第95回春季年会
    • 発表場所
      日本大学 船橋キャンパス、千葉
    • 年月日
      2015-03-26 – 2015-03-29
  • [学会発表] 二点認識によるグアニン四重鎖の安定化を志向したリガンドの合成と機能評価2015

    • 著者名/発表者名
      馬悦、飯田圭介、長澤和夫
    • 学会等名
      日本化学会 第95回春季年会
    • 発表場所
      日本大学 船橋キャンパス、千葉
    • 年月日
      2015-03-26 – 2015-03-29
  • [学会発表] 非対称型大環状ヘキサオキサゾール化合物の合成とグアニン四重鎖の安定化野能及びトポロジー誘起能の評価2015

    • 著者名/発表者名
      佐久間麻衣、對馬大和、馬悦、飯田圭介、長澤和夫
    • 学会等名
      日本化学会 第95回春季年会
    • 発表場所
      日本大学 船橋キャンパス、千葉
    • 年月日
      2015-03-26 – 2015-03-29
  • [学会発表] グアニジン/(チオ)ウレア官能基複合型触媒の開発:生理活性物質合成への展開とエントロピー制御2014

    • 著者名/発表者名
      長澤和夫
    • 学会等名
      グリーンイノベーションのための分子ナノテクノロジー拠点形成シンポジウム
    • 発表場所
      慶応義塾大学、神奈川
    • 年月日
      2014-12-20
    • 招待講演
  • [学会発表] グアニジン-ウレア官能基複合型有機分子触媒の不斉酸化反応における構造活性相関研究2014

    • 著者名/発表者名
      高山 敢、小田木陽、佐藤 真、山中正治、長澤和夫
    • 学会等名
      第68回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
    • 発表場所
      新潟大学五十嵐キャンパス、新潟
    • 年月日
      2014-11-29 – 2014-11-30
  • [学会発表] Synthetic studies of (+)-rishirilide B using Oxidative Kinetic Resolution with Guanidine-Bisurea Bifunctional Organocatalyst2014

    • 著者名/発表者名
      Minami Odagi, Kota Furukori, Kazuo Nagasawa
    • 学会等名
      2nd International Conference & 7th Symposium on Organocatalysis
    • 発表場所
      東京大学、東京
    • 年月日
      2014-11-21 – 2014-11-22
  • [学会発表] Entropy-associated 1,2-type Friedel-Crafts Reaction of Phenols with N-Boc Aldimines2014

    • 著者名/発表者名
      Shogo Hirao, Masaru Katoh, Yoshihiro Sohtome, Keisuke Iida, Kazuo Nagasawa
    • 学会等名
      2nd International Conference & 7th Symposium on Organocatalysis
    • 発表場所
      東京大学、東京
    • 年月日
      2014-11-21 – 2014-11-22
  • [学会発表] Total synthesis of (+)-linoxepin through organocatalitic oxidative kinetic resolution of tetralone derivatives2014

    • 著者名/発表者名
      田木陽、古郡孝太、山本祥晴、佐藤真、山中正浩、長澤和夫
    • 学会等名
      2nd International Conference & 7th Symposium on Organocatalysis
    • 発表場所
      東京大学、東京
    • 年月日
      2014-11-21 – 2014-11-22
  • [学会発表] Natural Products Synthesis Based on Organocatalytic α-Hydroxylation of β-Ketoesters2014

    • 著者名/発表者名
      Kazuo Nagasawa
    • 学会等名
      2nd International symposium of Organocatalyst
    • 発表場所
      The University of Tokyo, Tokyo
    • 年月日
      2014-11-20 – 2014-11-21
    • 招待講演
  • [学会発表] グアニジン-ウレア触媒を用いた速度論的光学分割による光学活性β-置換テトラロン誘導体の合成法の開発:(+)-Linoxepinの全合成2014

    • 著者名/発表者名
      小田木陽、古郡孝太、山本祥晴、佐藤真、山中正浩、長澤和夫
    • 学会等名
      第106回有機合成シンポジウム
    • 発表場所
      早稲田大学国際会議場、東京
    • 年月日
      2014-11-06 – 2014-11-07
  • [学会発表] Chemical Biology in G-Quadruplex and Telomestatin2014

    • 著者名/発表者名
      Kazuo Nagasawa
    • 学会等名
      3rd International Symposium of Chemical Biology and Natural Products
    • 発表場所
      Senri Science Center, Osaka
    • 年月日
      2014-10-28 – 2014-10-29
    • 招待講演
  • [学会発表] DNAグアニン四重鎖を標的とするケミカルバイオロジー2014

    • 著者名/発表者名
      長澤和夫
    • 学会等名
      農芸化学会中部支部例会
    • 発表場所
      名古屋大学、名古屋
    • 年月日
      2014-10-11
    • 招待講演
  • [学会発表] テロメスタチン誘導体が有するグリオーマ幹細胞選択的な制がん効果2014

    • 著者名/発表者名
      中村貴大、岡部幸子、飯田圭介、矢守隆夫、新家一男、長澤和夫、清宮啓之
    • 学会等名
      第73回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜、神奈川
    • 年月日
      2014-09-25 – 2014-09-27
  • [学会発表] 神経膠腫幹細胞を標的とする新規グアニン四重鎖リガンドの創製2014

    • 著者名/発表者名
      中村貴大、岡部幸子、飯田圭介、矢守隆夫、新家一男、長澤和夫、清宮啓之
    • 学会等名
      平成26年度がん若手研究者ワークショップ
    • 発表場所
      蓼科グランドホテル滝の湯、長野
    • 年月日
      2014-09-03 – 2014-09-06
  • [学会発表] テロメスタチン誘導体の神経膠腫幹細胞選択的な抗腫瘍効果2014

    • 著者名/発表者名
      中村貴大、岡部幸子、飯田圭介、矢守隆夫、新家一男、長澤和夫、清宮啓之
    • 学会等名
      第18回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 発表場所
      TKPガーデンシティ仙台 宮城
    • 年月日
      2014-06-25 – 2014-06-27
  • [学会発表] テトラロン型β-ケトエステルα位の有機触媒的不斉酸化反応を基盤とするβ位及びγ位の速度論的光学分割2014

    • 著者名/発表者名
      小田木陽、古郡孝太、佐藤真、山中正浩、長澤和夫
    • 学会等名
      第4回公開シンポジウム 分子活性化-有機分子触媒 合同シンポジウム
    • 発表場所
      北海道大学・学術交流会館、北海道
    • 年月日
      2014-06-20 – 2014-06-21
  • [学会発表] A telomestatin derivave that attacks glioma stem cells2014

    • 著者名/発表者名
      中村貴大、岡部幸子、飯田圭介、矢守隆夫、新家一男、中野伊知郎、長澤和夫、清宮啓之
    • 学会等名
      The 12th Korea-Japan Joint Symposium on Cancer and Ageing Research
    • 発表場所
      埼玉県立がんセンター、埼玉
    • 年月日
      2014-06-19 – 2014-06-21
  • [学会発表] Isolation of G-quadruplexes by pull-down strategy using a telomestatin derivative2014

    • 著者名/発表者名
      對馬大和、飯田圭介、中村貴大、長澤和夫
    • 学会等名
      The 12th Japan-Korea Joint Symposium on Cancer and Ageing Research
    • 発表場所
      埼玉県立がんセンター、埼玉
    • 年月日
      2014-06-19 – 2014-06-21
  • [学会発表] Development of Topology-Selective Small Molecules for Telomeric G-quadruplex2014

    • 著者名/発表者名
      Kazuo Nagasawa
    • 学会等名
      5th International Conference on Development of Biomedical Engineering, Vietnam
    • 発表場所
      ホーチミン、ベトナム
    • 年月日
      2014-06-16 – 2014-06-18
    • 招待講演
  • [学会発表] 低分子化合物を用いたテロメアグアニン四重鎖に対するトポロジー制御2014

    • 著者名/発表者名
      馬悦、對馬大和、飯田圭介、長澤和夫
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会 第9回年会
    • 発表場所
      大阪大学豊中キャンパス、大阪
    • 年月日
      2014-06-11 – 2014-06-13
  • [学会発表] グアニジンーウレア触媒を用いたテトラロンの速度論的光学分割と二連続不斉中心の構築2014

    • 著者名/発表者名
      小田木陽、古郡孝太、佐藤真、山中正浩、長澤和夫
    • 学会等名
      第67回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
    • 発表場所
      慶應義塾大学矢上キャンパス、神奈川
    • 年月日
      2014-05-17
  • [学会発表] 連続型Friedel-Crafts反応を用いたLymphostinの合成研究2014

    • 著者名/発表者名
      西川徹、高山洋平、山田達也、長澤和夫
    • 学会等名
      第67回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
    • 発表場所
      慶應義塾大学矢上キャンパス、神奈川
    • 年月日
      2014-05-17
  • [学会発表] 神経膠腫幹細胞に対するテロメスタチン誘導体の選択的な抗腫瘍効果2014

    • 著者名/発表者名
      中村貴大、岡部幸子、飯田圭介、矢守隆夫、新家一男、中野伊知郎、長澤和夫、清宮啓之
    • 学会等名
      化学療法基盤支援活動 第3回シンポジウム
    • 発表場所
      万国津梁館、名護市、沖縄
    • 年月日
      2014-05-12

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公開日: 2016-05-27  

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