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2015 年度 実績報告書

「加水分解産物からサリドマイドへの逆反応過程の検証と代謝経路の新規構築」

研究課題

研究課題/領域番号 26620019
研究機関早稲田大学

研究代表者

朝日 透  早稲田大学, 理工学術院, 教授 (80222595)

研究分担者 田中 真人  国立研究開発法人産業技術総合研究所, その他部局等, 研究員 (30386643)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2016-03-31
キーワードサリドマイド加水分解産物 / 脱水反応 / X線結晶構造解析 / HPLC分析 / 反応速度論 / 量子化学計算
研究実績の概要

本研究では、サリドマイドの第一段階加水分解産物3種類(CBG, PIG, PG)の有機溶媒中における擬脱水反応速度の定量を試みた。各加水分解産物及びサリドマイドを定量するためのHPLC分析条件を検討し、各物質の良好な分離条件を得た。一定温度のもとで放置したラセミ体CBG/エタノール溶液をHPLC分析した結果、サリドマイド由来のピークを確認した。また、同溶液において生成した結晶をX線構造解析したところ、サリドマイドの結晶構造が得られた。アセトニトリルを用いて同様に実験したところ、この場合にもサリドマイドの産生が認められた。以上よりCBGはエタノール及びアセトニトリル中において擬脱水反応によりサリドマイドに変化することが確認された。グルタルイミド環が開裂しているPIG及びPGはエタノール及びアセトニトリル中でサリドマイドへと変化しなかったことから、CBGにおけるフタルイミド環の再生成が最も優先的に起こり得ることが分かった。量子化学計算(B3LYP/6-31+g(d,p))ではサリドマイドからCBGへの加水分解反応の反応エネルギー障壁は150 kcal/mol程度であると見積もられるが、有機溶媒中では開裂したフタルイミド環の側鎖の挙動により、逆反応に要するエネルギー障壁が低くなることでこの逆反応が緩やかに起きていると考えられる。CBGのエナンチオマーを用いて同様な実験を行ったところ、擬脱水反応中でキラリティの反転は確認できなかった。よって、この擬脱水反応中では不斉炭素における水素原子の脱着は起こらないことが示された。反応温度を28℃から45℃と変化させると、反応速度はおよそ6倍となった。初期濃度を変化させると(0.2 mM及び5 mM)、反応速度に大きな差が見られた。これより、サリドマイドへの擬脱水反応は通常の一次反応ではなく、サリドマイドとCBGが互いに触媒的に作用する反応であることが示唆された。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 7件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Crystal structure of (S)-4-carbamoyl-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)butanoic acid2015

    • 著者名/発表者名
      Kohei Otogawa, Kazuhiko Ishikawa, Motoo Shiro and Toru Asahi
    • 雑誌名

      Acta Crystallographica Section E

      巻: 71 ページ: 107-109

    • DOI

      10.1107/S2056989014027121

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Spontaneous Dehydration Mechanism of Thalidomide Hydrolysis Products in Organic Solvent2016

    • 著者名/発表者名
      Miri Nakamura, Kohei Otogawa, Yoshiyuki Ogino, Togo Shimozawa, Toru Asahi
    • 学会等名
      Molecular Chirality Asia 2016
    • 発表場所
      日本・大阪
    • 年月日
      2016-04-21
    • 国際学会
  • [学会発表] Conformational analysis of chiral molecules by vacuum ultraviolet circular dichroism2016

    • 著者名/発表者名
      田中 真人、中川 和道
    • 学会等名
      TSRP2016 & APSRC2016
    • 発表場所
      インド・ムンバイ
    • 年月日
      2016-01-06
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Verifying dehydration of hydrolysis compound of thalidomide2015

    • 著者名/発表者名
      Kohei Otogawa, Yoshiyuki Ogino, Kazuhiko Ishikawa,Togo Shimozawa, Masahito Tanaka, Hideko Koshima, Motoo Shiro, Toru Asahi
    • 学会等名
      Pacifichem2015
    • 発表場所
      アメリカ合衆国・ハワイ
    • 年月日
      2015-12-17
    • 国際学会
  • [学会発表] Dynamic formation of enantiomeric thalidomide dimeric structure: Solid and solution state chiroptical spectroscopy and computational analysis2015

    • 著者名/発表者名
      Hiroki Toriyama, Yoshiyuki Ogino, Masahito Tanaka, Norio Shibata, Toru Asahi, Togo Shimozawa
    • 学会等名
      Pacifichem2015
    • 発表場所
      アメリカ合衆国・ハワイ
    • 年月日
      2015-12-17
    • 国際学会
  • [学会発表] Solvent free chiral inversion of thalidomide and hydrolysis product of thalidomide2015

    • 著者名/発表者名
      Miri Nakamura, Kohei Otogawa, Togo Shimozawa, Toru Asahi
    • 学会等名
      Pacifichem2015
    • 発表場所
      アメリカ合衆国・ハワイ
    • 年月日
      2015-12-17
    • 国際学会
  • [学会発表] Vacuum ultraviolet circular dichroism measurement system development with reduction optics and its application to molecular structure analysis2015

    • 著者名/発表者名
      田中 真人、中川 和道
    • 学会等名
      15th International conference on Chiroptical Spectroscopy
    • 発表場所
      日本・札幌
    • 年月日
      2015-09-01
    • 国際学会
  • [学会発表] 固体・溶液円二色性分光法と理論計算を用いたサリドマイドの二量体構造形成の解析2015

    • 著者名/発表者名
      鳥山廣樹、荻野禎之、下澤東吾、柴田哲男、田中真人、朝日透
    • 学会等名
      Symposium on Molecualr Chirality 2015
    • 発表場所
      日本・東京
    • 年月日
      2015-06-13
  • [学会発表] サリドマイド骨格分子が示す複雑代謝挙動の実験・理論的解析2015

    • 著者名/発表者名
      荻野禎之、田中真人、柴田哲男、朝日透
    • 学会等名
      Symposium on Molecualr Chirality 2015
    • 発表場所
      日本・東京
    • 年月日
      2015-06-12
  • [学会発表] サリドマイド加水分解産物の有機溶媒中における脱水反応の検証2015

    • 著者名/発表者名
      乙川光平,荻野禎之,石川和彦,下澤東吾,田中真人,小島秀子,城始勇,朝日透
    • 学会等名
      Symposium on Molecualr Chirality 2015
    • 発表場所
      日本・東京
    • 年月日
      2015-06-12
  • [学会発表] Present status of vacuum ultraviolet circular dichroism system and application to conformation analysis of bio-related chiral molecules2015

    • 著者名/発表者名
      田中 真人、泉 雄大、藤井 健太郎、中川 和道
    • 学会等名
      15th International Congress of Radiation Research
    • 発表場所
      日本・京都
    • 年月日
      2015-05-28
    • 国際学会

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公開日: 2017-01-06  

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