| 研究課題/領域番号 |
26620070
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
唐澤 悟 九州大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (80315100)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 造影剤 / MRI / メタルフリー / 超分子 / 蛍光イメージング |
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| 研究実績の概要 |
身体を非侵襲的に診断するMRIは全国で約3,000台が稼働されていることが示すように、どこにでもあり最もなじみのある診断法の一つであると言える。適切な画像診断を行うにあたりしばしMRI造影剤が用いられており、それは希少金属であるガドリニウム錯体を基本構造としている。ガドリニウムイオンは元素の中で最もスピン量子数が高いS=7/2であることから、コントラスト差が生じる高輝度な組織画像を提供可能で、臨床診断薬として長年用いられてきている。すなわち非常に感度が高い（明るい画像）から用いられてきたのである。しかしながら、希少金属であることからの社会的脱レアメタル化の動静、ガドリニウムイオンが腎毒性を示す点や造影剤自体に組織特異性がない点から、全く新しいコンセプトに基づいた造影剤が望まれているが、得られてこなかった。
このような背景から我々は、造影剤に必須な要素を兼ね備えた常磁性体である有機ラジカルに着眼し、代替レアメタルとしての「メタルフリー造影剤」の構築を提案してきた。将来的に体内への投与を考慮した場合、水への溶解性は重要な点である。そこで水に溶解するDNAをプラットホームとし、DNAに安定有機ラジカルであるTEMPOラジカルを導入した分子の造影剤としての感度を見積もったところ、TEMPOラジカル単体よりも３倍高輝度な物質を得ることが出来た。それはDNAの持つ水への高い親和性や大きな分子サイズである点に起因した結果であると考えている。従ってさらに高感度化を狙い、臨床で用いられるメタルフリー造影剤へ展開することが本研究の目的である。今年度の成果として論文4報と学会発表14件を行うことが出来た。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
高感度化を得るために、水に溶解するDNAをプラットホームする研究方針で進めてきた。その最大の成果は以下のとおりである。DNAに疎水性置換基であるステアリルキ基とTEMPOラジカルを導入することで、水中でナノ微粒子となるDNAミセル型の構築に成功した。このナノ微粒子の感度を測定すると、臨床薬であるガドリニウム錯体と同程度の感度を示すことが明らかとなり、高感度という点でのメタルフリー造影剤構築の足掛かりは出来たと考えた（Karasawa S. et al. RSC Adv. 2013, 3, 3531）。そこで、より臨床薬としての応用を考えた場合、DNAのような複雑で単価の高い物質ではなく、より簡単で安価に合成できる物質を用いてのプラットホーム化が望まれる。従って我々の研究室で開発した両親媒性置換基を有するウレニルベンゼン誘導体を新たなプラットホーム候補とする研究を始めた。昨年度研究一年目においては、物質の合成、物性評価と最適な分子設計に時間を要し、新たなプラットホームによる高感度の物質を得るには至っていない。また今後の研究方針の項目で詳細に述べるが、最適なプラットホーム構築にあたり機能性置換基である蛍光団を導入することから研究を再スタートさせることを計画している。
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| 今後の研究の推進方策 |
新たなプラットホームであるウレニルベンゼン誘導体を用いた研究を継続的に進めていく。我々の最終目標は「メタルフリー造影剤の構築」であるが、最適な分子設計を効率的に得るために、研究方針の修正を試みる。それは機能性置換基である有機ラジカルを導入するのは研究最終年度のH28年度とし、2年目である今年度は機能性置換基として蛍光団を導入し、プラットホームの最適化を優先的に進めることとした。その理由は、有機ラジカル自体の生体内への安定性を考慮した場合、有機ラジカル自体の分子修飾が必要である点と合成上の都合からである。
用いる蛍光団として、我々の研究室で開発したプッシュプル型発光物質TFMAQを用いることとした（Karasawa S. et al. Chem. Eur-J. 2012, 18, 15038 ）。その理由は量子収率50％程度で十分にイメージングできる点、安定性に優れている点、プッシュプル型であるため環境に応答して蛍光強度波長に変化が生じる点、合成法が確立している点、それとオリジナルな物質である点などである。しかしながらTFMAQ自身に水への溶解度が低いため、オリゴエチレングリコールを基本とした両親媒性側鎖を導入し、水への溶解度を高めた。現在この方針で3種類の化合物の合成に成功し、そのうち2種類においては共同研究先との連携によって、in vivoイメージングの撮像に成功している。その結果、興味深いことに、外部刺激に応答してがんへの集積が確認された。このことは我々の構築した新たなプラットホーム有効性が示されているが、何点かの問題が新たに生じたため、分子設計の微調整を行いながら今年度は最適なプラットホーム構築を重点に研究を進める。また、今年度後半には、機能性置換基として有機ラジカルを導入し、最終年度を迎えたいと考えている。
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