特定脳神経ネットワークの人工的制御技術を駆使した脳による全身免疫制御機構の解析

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26640015
• 研究機関: 星薬科大学
• 研究代表者: 成田 年 星薬科大学, 薬学部, 教授 (40318613)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: オピオイド神経 / 光遺伝学的手法 / 視床下部 / 抗腫瘍免疫 / 細胞性免疫

研究実績の概要

腫瘍増殖は通常、生体の免疫応答ならびに腫瘍微小環境の均衡により制御される。したがって、外界からのストレス等の全身恒常性機能異常による生体の免疫機構の破綻は、がんの増悪化を引き起こす可能性が示唆される。一方、視床下部は、交感神経・副交感神経活動及び内分泌系の機能調節を担っている。なかでも、視床下部弓状核 pro-opiomelanocortin (POMC) 神経は、一般に摂食行動に関与することが知られているが、内分泌系や自律神経系を介し、生体の免疫応答を制御している可能性が考えられる。昨年度までの研究成果により、光遺伝学的手法を用いた視床下部弓状核 POMC 神経の人為的活性化により、免疫増強ならびに腫瘍増殖を抑制することを明らかにしてきた。本年度は、抗腫瘍免疫に関与する視床下部弓状核 POMC 神経ネットワークの同定およびその抗腫瘍免疫増強効果のメカニズム解析を試みた。薬理遺伝学的手法により、視床下部弓状核 POMC 神経を持続的に活性化したところ、担がんモデルマウスにおける腫瘍増殖の抑制が認められた。この腫瘍増殖抑制効果は、μオピオイド受容体拮抗薬であるナロキソンの室傍核領域への持続注入により有意な減弱が認められた。従って、視床下部弓状核 POMC 神経の活性化による腫瘍増殖抑制効果は、β-endorphin の遊離による室傍核領域の μオピオイド受容体の活性化を介した効果である可能性が示唆された。このような条件下で、FACS により脾臓における免疫細胞の定量を行ったところ、視床下部弓状核 POMC 神経の活性化によりNK 細胞ならびに NKT 細胞数の有意な増加が認められた。さらに、血漿サイトカイン量の変動について検討を行ったところ、視床下部弓状核 POMC 神経の活性化により、血漿 IFN-γ 量の有意な増加が認められた。

研究成果

• [雑誌論文] 次世代型“包括的がん緩和医療”への取り組み―抗がん剤による耐性獲得及びがん増悪化の分子理解 (2016)
  • 著者名/発表者名: 葛巻直子、成田道子、池上大悟、成田 年
  • 雑誌名: YAKUGAKU ZASSHI 巻: 136 ページ: 699-703
  • DOI: 10.1248/yakushi.15-00262-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced Adult Hippocampal Neurogenesis and Cognitive Impairments following Prenatal Treatment of the Antiepileptic Drug Valproic Acid. (2015)
  • 著者名/発表者名: Juliandi B, Tanemura K, Igarashi K, Tominaga T, Furukawa Y, Otsuka M, Moriyama N, Ikegami D, Abematsu M, Sanosaka T, Tsujimura K, Narita M, Kanno J, Nakashima K
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 5 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2015.10.012.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic mechanisms of chronic pain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Descalzi G, Ikegami D, Ushijima T, Nestler EJ, Zachariou V, Narita M.
  • 雑誌名: Trends Neurosci. 巻: 38 ページ: 237-46
  • DOI: 10.1016/j.tins.2015.02.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Peripheral opioid antagonist enhances the effect of anti-tumor drug by blocking a cell growth-suppressive pathway in vivo. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Chiwaki F, Sawada Y, Ashikawa M, Aoyagi K, Fujita T, Yanagihara K, Komatsu M, Narita M, Suzuki T, Nagase H, Kushima R, Sakamoto H, Fukagawa T, Katai H, Nakagama H, Yoshida T, Uezono Y, Sasaki H
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 ページ: e0123407
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0123407
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pain and emotional dysregulation: Cellular memory due to pain (2015)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Watanabe M, Hamada Y, Tamura H, Ikegami D, Kuzumaki N, Igarashi K.
  • 雑誌名: Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. 巻: 35 ページ: 89-95
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in the expression of IL-6-mediated microRNAs in the dorsal root ganglion under neuropathic pain in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hori N, Narita M, Yamashita A, Horiuchi H, Hamada Y, Kondo T, Watanabe M, Igarashi K, Kawata M, Shibasaki M, Yamazaki M, Kuzumaki N, Inada E, Ochiya T, Iseki M, Mori T, Narita M.
  • 雑誌名: Synapse 巻: なし ページ: 21902
  • DOI: 10.1002/syn.21902.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] κ Opioid systems regulate angiogenesis in development and tumors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamizu K, Hamada Y, Narita M
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 172 ページ: 268-276
  • DOI: 10.1111/bph.12573
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 緩和医療／疼痛治療における現状とリバーストランスレーショナルリサーチの最前線：除痛によるがん治療への影響を最先端科学により分析する：求められる包括的緩和医療の統合的分子理解 (2016)
  • 著者名/発表者名: 成田 年、葛巻 直子、成田 道子、濱田 祐輔、近藤 貴茂
  • 学会等名: 日本薬学会第136回年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-29
• [学会発表] ヒト疾患特異的iPS細胞技術を用いた精神・神経変性疾患のメカニズム解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 葛巻 直子、岡野栄之、成田 年
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-11
• [学会発表] Role of hypothalamic POMC neurons in the anti-tumor immune response (2016)
  • 著者名/発表者名: 濱田 祐輔、田﨑 慶彦、森田 加奈、伊藤 航、志保井美桜 、 藤森 由梨、成田 道子、田村英紀、鈴木 雅美、葛巻 直子、青木一教、山中章弘、成田 年
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] 腫瘍増殖に対する末梢ならびに中枢における μ- オピオイド受容体刺激による相反的作用;中 枢性 μ-オピオイド神経を介した抗腫瘍効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森田 加奈、濱田 祐輔、田﨑 慶彦、近藤 貴茂、志保井美桜、伊藤 航、 藤森 由梨、成田 道子、鈴木 雅美、葛巻 直子、成田 年
  • 学会等名: 第9回日本緩和医療薬学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2015-10-04
• [学会発表] オピオイド鎮痛薬の分子薬理学的理解の重要性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 学会等名: 第9回日本緩和医療薬学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2015-10-03