研究課題
霊長類の大脳皮質ではげっ歯類にみられない外側脳室下帯(OSVZ)という前駆細胞層があり、それが神経細胞産生を盛んにし、霊長類大脳皮質の神経細胞数を増加させると考えられている。我々は、これまで、転写抑制因子RP58の欠損が、マウス脳にOSVZ様構造を惹き起すことを見出した。また、RP58遺伝子の近傍にはヒトとマウスでホモロジーの低いlong non-coding RNA(LncRNA)が存在し、かつ、マウスのLncRNAは内在性のRP58発現促進効果を持つ。そこで、「ヒトで発達したOSVZ形成は、RP58遺伝子を含むゲノム領域に依存している」、という仮説を立て、ヒトBacクローンを用いて、マウス脳でOSVZを形成させ、ヒト型に変容させることを試み、その原因がLncRNAの違いであるか否かを検討する。本研究の成功は、神経科学、ゲノム科学の融合分野の創世につながる。そこで、ヒトのRP58ゲノムで置換したマウスを作製した。そのために、RP58のヒトバッククローンを用いてTGマウスを作成し、作成された６系統をRP58KOヘテロマウスと交配し、mouse由来のPR58を欠失し、ヒトRP58（制御領域とRP58コード領域）を保有したマウスを作成中である。これまで、一系のみそのようなマウスが得られ、小脳失調と大脳皮質、小脳の縮小が観察された。これは、ヒトバッククローンからのRP58の発現がマウスとは異なることを示唆している。その原因としてはゲノムにバッククローンが挿入された位置効果である可能性がある。RP58の発現部位、量を検討するとともに、今後、ほかの系統も作成し、行動、組織解析を継続し、ヒトRP58を含むゲノム領域がマウス脳形成過程に及ぼす影響を確定することを目指す。
2: おおむね順調に進展している
マウスのRP58欠失、ヒトRP58バッククローン保有マウスの作成に予想より時間がかかっているが、一系統は得られたので、おおむね順調であると考えられる。
今後６系統すべてでマウスのRP58欠失、ヒトRP58バッククローン保有マウスの作成解析する。
作成されたトランスジェニックマウスの作成系統数が少ない（１系統のみ）ため、組織解析などを次年度にまわす。
今後、５系統のトランスジェニックマスが作成されたのち、組織学的解析をおこなう。
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Cereb Cortex
巻: 25 ページ: 806-816
10.1093/cercor/bht277.
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