リン酸化ＴＤＰ－４３病理に準拠した「ＡＬＳからみたＡＬＳのための病型分類」の提唱

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26640029
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 高橋 均 新潟大学, 脳研究所, 教授 (90206839)
• 研究分担者: 豊島 靖子 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (20334675) ; 他田 真理 新潟大学, 脳研究所, 助教 (30646394)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 神経変性疾患 / 筋萎縮性側索硬化症 / TDP-43 / 病型分類 / 免疫組織化学

研究実績の概要

昨年に引き続き、リン酸化TDP-43 (pTDP-43)病理に準拠した「ALSからみたALSのための病型分類」の提唱に至る研究を遂行した。そこでは、対象ALS剖検例の厳選（pTDP-43陰性例、検索困難な例、さらに大脳皮質や基底核に病変を有する例の除外）、さらに検索部位、検索方法の改善、追加を行った。
目的：筋萎縮性側索硬化症(ALS)の大脳皮質及び皮質下灰白質（淡蒼球と被殻）におけるリン酸化TDP-43 (pTDP-43)陽性組織像の詳細な検討を行い、臨床像との関連を統計学的に解析した。
方法：孤発性ALS連続剖検例（96例）を対象とした。Nishihiraら(2008)のALS分類に従い、海馬歯状回にpTDP-43陽性神経細胞質内封入体(NCIs)を認めないALS-classical （ALS-C:63例）とそれを認めるALA with temporal lesion（ALS-T:33例）に分類した。ALS-T例においては、側頭葉新皮質におけるpTDP-43陽性の神経突起(dystrophic neurites: DNs)の出現について、ALS-T/few DNsおよびALS-T/many DNsの２つ分類可能であった。これら3群について、臨床病理学的解析を行った。
結果：臨床的には、ALS-Cでは認知症の合併は極めてまれであった。また、ALS-T/many DNsは他の2群に比し生命予後が不良であった。一方、組織学的にはALS-T/many DNs群では下位運動ニューロンの脱落が軽く、大脳皮質と同様に淡蒼球と被殻にも無数の顆粒状や点状のpTDP-43陽性構造を高率に認めた。免疫蛍光二重染色による検討では、これらは神経樹状突起棘への蓄積であると考えられた。
結論：各群の罹病期間や運動ニューロン脱落の程度を考慮すると、疾患の進行に伴いALS-CからALS-T/few DNsへ、あるいはALS-T/few DNsからAS-T/many DNsへの移行は考え難く、むしろ、これら3群はpTDP-43の脳内および細胞内局在が異なる独立した亜群であるとみなされた。

研究成果

• [雑誌論文] Globular glial mixed four repeat tau and TDP-43 proteinopathy with motor neuron disease and frontotemporal dementia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi R, Toyoshima Y, Tada M, Tanaka H, Shimizu H, Shiga A, Miura T, Aoki K, Aikawa A, Ishizawa S, Ikeuchi T, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H
  • 雑誌名: Brain Pathol 巻: 26 ページ: 82-94
  • DOI: 10.1111/bpa.12262
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological and clinical spectrum of progressive surpranuclear palsy: with special reference to astrocytic tau pathology. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Y, Toyoshima Y, Shiga A, Tada M, Kitamura H, Hasegawa K, Onodera O, Ikeuchi T, Someya T, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H
  • 雑誌名: Brain Pathol 巻: 26 ページ: 155-166
  • DOI: 10.1111/bpa.12265
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zinc transporters ZnT3 and 6 are downregulated in the spinal cords of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaneko M, Noguchi T, Ikegami S, Sakurai T, Kakita A, Toyoshima Y, Kambe T, Yamada M, Inden M, Hara H, Oyanagi K, Inuzuka T, Takahashi H, Hozumi I
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: 93 ページ: 370-379
  • DOI: 10.1002/jnr.23491
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sortilin-related receptor CNS expressed 2 (SorCS2) is localized to Bunina bodies in amyotrophic lateral sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori F, Miki Y, Tanji K, Kakita A, Takahashi H, Utsumi J, Saaki H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 608 ページ: 6-11
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.09.030
  • 査読あり
• [学会発表] Neuropathology of amyotrophic lateral sclerosis: discovery of TDP-43 and subsequent development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H
  • 学会等名: First Annual Conference of Neuropathology Society of India
  • 発表場所: Hyderabad, India
  • 年月日: 2015-12-19 – 2015-12-19
  • 招待講演
• [学会発表] Globular glial mixed four repeat tau and TDP-43 proteinopathy with motor neuron disease and frontotemporal dementia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi R, Toyoshima Y, Tada M, Shiga A, Miura T, Aoki K, Ikeuchi T, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H
  • 学会等名: 26th International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2015-12-11 – 2015-12-11
  • 国際学会
• [学会発表] Distinct patterns of neuronal and glial TDP-43 inclusions in motor cortex. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi R, Tada M, Toyoshima Y, Shiga A, Sato T, Horie M, Takebayashi H, Onodera O, Nishizawa M, Takahashi H, Kakita A
  • 学会等名: 第56回日本神経学会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ（新潟県・新潟市）
  • 年月日: 2015-05-20 – 2015-05-20