研究課題
中枢シナプス形成の一端はシナプスオーガナイザーと呼ばれるシナプス前終末、後終末分化を誘導する活性を有する細胞接着分子複合体が担う。最近、我々はシナプスオーガナイザーである受容体チロシン脱リン酸化酵素PTPδの細胞外領域に形成されるスプライス多様性がシナプスオーガナイザー複合体の組み合わせの決定要因であることを発見した。このことからPTPδ遺伝子のスプライス制御が神経回路網形成の標的特異性を保証する分子基盤であるという新たな可能性が示唆された。本研究では脳内の各神経細胞におけるPTPδ遺伝子のスプライスバリアントの発現パターンを可視化したモデルマウスを作出することによって、シナプスオーガナイザーのスプライスバリアントの発現様式と脳神経回路網の構築機構を明らかにすることを目的とする。発達期マウス脳内にはPTPδのAサイトおよびBサイトに挿入されるミニエクソン配列の有無と組み合わせによって、少なくとも8種類のスプライスバリアントが発現していた。これら8種類のPTPδスプライスバリアント発現比率は脳部位ごとに大きく異なっていた。さらに同一脳部位においても発達時期に応じて8種類のPTPδスプライスバリアント発現比率が変化することが判った。一方、単一神経細胞に発現するPTPδスプライスバリアントの種類は比較的少数であることが判った。PTPδとそのスプライスバリアント特異的リガンドであるIL1RAPL1,IL-1RAcPとの複合体のX線結晶構造解析から、Aサイトに挿入されるミニエクソンペプチドはこれらのリガンドとの結合面を形成することが明らかとなった。一方、Bサイトに挿入されるミニエクソンペプチドはPTPδの細胞外イムノグロブリンドメインの相対的位置関係を調節することによって、リガンドの認識に寄与することが示唆された。
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http://www.med.u-toyama.ac.jp/molneurosci/index.html